2017 erhielt Pembrolizumab als erste Therapie eine FDA-Zulassung unabhängig vom Gewebeursprung, für alle Tumoren mit MSI-H oder dMMR, zunächst beschleunigt und 2023 regulär bestätigt. Die Daten aus drei KEYNOTE-Studien umfassten rund 500 Patientinnen und Patienten mit mehr als 30 Tumorentitäten. Seither hat die FDA 9 weitere tumorgenagnostische Wirkstoffe genehmigt, während die EMA bislang nur wenige vergleichbare Zulassungen erteilt hat. Diese regulatorische Zurückhaltung spiegelt auch eine methodische Unsicherheit wider, da viele dieser Entscheidungen auf einarmigen, nicht randomisierten Studien mit kleinen Kollektiven beruhen. Wie groß der klinische Nutzen solcher Substanzen über verschiedene Krebsarten hinweg tatsächlich ist, bleibt schwer zu beurteilen.

Die Erfahrung mit Tumoren unbekannter Primärlokalisation zeigt exemplarisch, wie schwierig das Prinzip jenseits organbezogener Grenzen ist. Früher mit empirischer Chemotherapie behandelt, konnten molekulare Profile zwar zunehmend die biologischen Eigenschaften solcher Tumoren aufdecken, doch die klinischen Effekte blieben begrenzt. Selbst die zweite Generation von Studien mit Next-Generation-Sequencing brachte nur moderate Verbesserungen, das Einjahresüberleben stagniert um die 20 Prozent.

Gleichzeitig wächst in Forschung und Praxis das Interesse, Präzisionsmedizin breiter einzusetzen. Die regulatorischen Rahmenbedingungen halten jedoch nicht Schritt mit der Dynamik der molekularen Diagnostik. Damit die Vision einer wirklich gewebeunabhängigen Onkologie Realität werden kann, müssen Studienkonzepte flexibler werden. Neue Ideen, etwa prospektive Einarmstudien mit historischen oder sogenannten „Phantom“-Kontrollarmen, sollen die Vergleichbarkeit verbessern, ohne dass für jede Mutation ein klassisch randomisierter Ansatz nötig wäre. Ob solche Konstruktionen ausreichen, um robuste Wirksamkeitsnachweise zu liefern, ist offen.

Die Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) versucht derzeit, diese Entwicklungen in eine gemeinsame Bewertungslogik zu bringen. Das 2024 eingeführte Tumour-Agnostic Classifier and Screener-System (ETAC-S) bietet erstmals ein Raster, so Fizazi, mit dem sich das Potenzial molekular gesteuerter Therapien für ein histologieübergreifendes Vorgehen systematisch einschätzen lässt. Damit entsteht eine Grundlage, um zwischen klinischer Forschung und regulatorischer Bewertung besser zu vermitteln. Entscheidend wird sein, verbindlich festzulegen, wann ein Biomarker überhaupt als tumorgenagnostisch gelten kann - und wann nicht. Nur dann wird sich zeigen, ob die Präzisionsonkologie ihren Anspruch auf Universalität wirklich einlösen kann.

Auf jedem Beipackzettel und Aufklärungsbogen sind die Risiken und Nebenwirkungen einer medikamentösen oder operativen Therapie akribisch aufgelistet. Denn die angestrebte Wirkung ist oft von unerwünschten Effekten begleitet, und idealerweise treffen Kranke und Therapieteam nach dem sorgsamen Abwägen der Vor- und Nachteile gemeinsam eine Entscheidung über die individuell beste Behandlung. Das ethische Grundprinzip „nil nocere“ – nicht schaden – gilt auch in der Psychotherapie. Die transparente Aufklärung über die Risiken und Vorteile einer Therapie ist essentiell: Sie fördert das Vertrauen und die Autonomie der Behandelten, gleicht die Erwartungen an die Therapie ab, reduziert die Abbruchrate und die Unzufriedenheit mit der Psychotherapie.

Voraussetzung für diese transparente Information sind wissenschaftlich gesicherte Informationen zu den Risikoprofilen psychotherapeutischer Behandlungen. Während die Wirksamkeitsforschung eine lange Tradition hat, stehen Risiken und Nebenwirkungen erst seit kurzer Zeit auf der psychotherapeutischen Forschungsagenda. Auf Einladung des renommierten Fachjournals Nature Reviews Psychology hat ein Autorenteam des Universitätsklinikums Jena mit internationaler Beteiligung jetzt den Stand der Wissenschaft zum Thema zusammengefasst.

„An unserem Institut untersuchen wir seit längerem die Ursachen und Auswirkungen unerwünschter Effekte der Psychotherapie“, so Prof. Dr. Bernhard Strauß, Direktor des Instituts für Psychosoziale Medizin, Psychotherapie und Psychoonkologie am UKJ. „Neben eigenen Erhebungen und Repräsentativbefragungen werten wir seit Jahren die Beratungsanfragen beim Verein ‚Ethik in der Psychotherapie‘ aus und haben eine umfassende Literaturanalyse erstellt.“ Das Ergebnis: Bei mehr als jeder zehnten Therapie treten Nebenwirkungen auf, schwere Nebenwirkungen sind deutlich seltener.

‍

Nebenwirkungen werden selten betrachtet

Aber welche unerwünschten Wirkungen kann eine Psychotherapie haben? Das Spektrum reicht von zunehmenden oder neu auftretenden Symptomen über die Verschlechterung sozialer Beziehungen und negative Folgen für das Berufsleben bis hin zu akuten psychischen Krisen oder Selbstmordgedanken. „Zwei zentrale Aspekte bei der Klärung des Begriffes sind die Perspektive und die Kausalität“, erklärt die Erstautorin Prof. Dr. Jenny Rosendahl. So mag es aus Sicht des Behandelten belastend sein, wenn er mit seinen Ängsten konfrontiert wird, das kann aber Bestandteil einer korrekt ausgeführten Therapie sein. Scheitert die Partnerschaft einer Patientin, weil die Therapie ihr Selbstbewusstsein gefördert hat, oder weil die Beziehung von vornherein nicht gut gehen konnte? Zu den Ursachen unerwünschter Effekte gehören auch therapeutische Kunstfehler – etwa ein zu frühes Therapieende, die Weiterführung einer Therapie, obwohl das Patient-Therapeuten-Verhältnis gestört ist, bis hin zu grobem therapeutischen Fehlverhalten wie sozialen und sexuellen Übergriffen.

Obwohl die Studienlage zur Wirksamkeit von Psychotherapie recht gut ist, werden Nebenwirkungen selten betrachtet. Das Autorenteam empfiehlt deshalb, in der Psychotherapieforschung negative Effekte qualitativ und quantitativ zu erfassen und zu publizieren. „Bereits in der psychotherapeutischen Ausbildung sollten die Sensibilität für mögliche negative Auswirkungen in der Therapie und das Bewusstsein für die Rolle des Psychotherapeuten bei der Erzeugung negativer Effekte entstehen“, betont Strauß. Auch in der klinischen Praxis sollten Berichtssysteme die Qualitätssicherung unterstützen. Rosendahl ergänzt: „Für eine vertrauensvolle Therapiebeziehung ist die transparente Aufklärung über negative Auswirkungen – jedoch ohne Schwarzmalerei – ebenso wichtig wie die Möglichkeit, dass Patientinnen und Patienten Probleme und Kritik in der Behandlung ansprechen können.“

In einer großen, multizentrischen, pragmatischen RCT wurden über 800 Personen ab 65 Jahren randomisiert: Standard-Akupunktur plus übliche Versorgung, eine Variante mit zusätzlichen Erhaltungssitzungen oder allein die übliche Versorgung. Die Studie wurde unter Alltagsbedingungen durchgeführt, Behandler waren erfahrene lizenzierte Akupunkteurinnen und Akupunkteure, die Datenerhebung erfolgte verblindet.

Nach sechs Monaten zeigte sich für beide Akupunkturarme eine signifikant stärkere Verbesserung der funktionellen Einschränkung, gemessen mit dem Roland-Morris-Fragebogen, gegenüber der Kontrollgruppe. Die Differenz blieb zwar klein (etwa -1 bis -1,5 Punkte), hielt jedoch bis Monat 12 an. Zwischen Standard- und Erhaltungs-Akupunktur ergab sich beim Primärendpunkt kein signifikanter Unterschied, bei einzelnen sekundären Parametern - Schmerzintensität, Patient Global Impression of Change - zeigte sich jedoch ein leichter Zusatzvorteil für die erweiterte Behandlung. Etwa 40 % der Akupunkturpatienten berichteten über eine klinisch bedeutsame Funktionsverbesserung, verglichen mit 29 % unter alleiniger Standardversorgung.

‍

Moderater, aber konsistenter Nutzen

Nebenwirkungen waren selten und überwiegend mild, meist lokale Schmerzen an Einstichstellen. Schwerwiegende therapiebezogene Ereignisse traten praktisch nicht auf; ein einzelner Fall einer Cellulitis wurde als möglich angesehen. Insgesamt war die Adhärenz hoch, die Ergebnisse blieben in Sensitivitätsanalysen stabil. Die Autoren sprechen von einem moderaten, aber konsistenten Nutzen bei hoher Sicherheit - und sehen Akupunktur als ergänzende Option, besonders für ältere Patienten, bei denen konventionelle Therapien unzureichend wirken oder schlecht vertragen werden.

Ein methodischer Vorbehalt bleibt: Da keine Sham-Kontrolle vorgesehen war, lässt sich ein Placeboeffekt nicht ausschließen. Gleichwohl unterstreicht die pragmatische Anlage die Relevanz für den Versorgungsalltag. Der Nutzen erscheint real, wenn auch begrenzt – ein Befund, der in seiner Nüchternheit überzeugt.

‍

‍

Hintergrund: Die GERAC-Studie und die Erstattung in der GKV

Die deutsche GERAC-Studie (Haake et al., JAMA 2007) war die bislang größte Untersuchung zur Akupunktur bei chronischen Rückenschmerzen. Sie zeigte eine signifikante Überlegenheit sowohl der echten als auch der Schein-Akupunktur gegenüber leitliniengerechter Standardtherapie - allerdings kaum Unterschiede zwischen den beiden Nadelmethoden. Auf dieser Basis entschied der G-BA 2006, Akupunktur nur bei chronischen Schmerzen der Lendenwirbelsäule und des Knies als GKV-Leistung zuzulassen, jeweils nach Ausschöpfung konventioneller Maßnahmen.

Im Unterschied zu GERAC war die US-Studie von DeBar et al. bewusst pragmatisch angelegt und verzichtete auf eine Placebokontrolle zugunsten einer realitätsnahen Versorgungssituation. Ihre Ergebnisse bestätigen die klinische Relevanz des Ansatzes auch in einer älteren Population - ohne neue Sicherheitsbedenken, aber mit weiterhin nur moderater Effektgröße.