Proteine spielen nicht nur im Körper eine zentrale Rolle, sondern auch in der Medizin: Sie dienen entweder als Wirkstoff, etwa als Enzym oder Antikörper, oder sie sind Zielstruktur für Medikamente. Der erste Schritt für neue Therapien ist deshalb meistens, die dreidimensionale Struktur von Proteinen zu entschlüsseln.
Lange war die Aufklärung von Proteinstrukturen ein sehr aufwendiges Unterfangen; bis maschinelles Lernen in die Proteinforschung Einzug hielt. KI-Modelle mit Namen wie AlphaFold oder RosettaFold läuteten ein neues Zeitalter ein: Sie errechnen, wie sich die Kette der Proteinbausteine, die Aminosäuren, zu einer dreidimensionalen Struktur zusammenfaltet. 2024 erhielten die Entwickler dieser Programme den Nobelpreis für Chemie.
Verdächtig hohe Erfolgsquote
Die neuesten Versionen dieser Programme gehen sogar noch einen Schritt weiter: Sie berechnen, wie das fragliche Protein mit Liganden interagieren, z. B. einem Wirkstoffmolekül. „Diese Möglichkeit, die Struktur von Proteinen zusammen mit einem Liganden vorauszusagen, ist von unschätzbarem Wert für die Medikamentenentwicklung“, sagt Prof. Dr. Markus Lill von der Universität Basel. Mit seinem Team am Departement für Pharmazeutische Wissenschaften erforscht er Methoden für das Design von Wirkstoffen.
Allerdings machten die angeblich hohen Erfolgsquoten bei der Strukturvorhersage Lill und seine Mitarbeiter und Mitarbeiterinnen stutzig. Zumal es für das Training der KI-Modelle nur etwa 100.000 bereits aufgeklärte Strukturen von Proteinen zusammen mit ihren Liganden gibt – relativ wenig im Vergleich zu anderen Trainingsdatensätzen für KI. „Wir wollten herausfinden, ob diese KI-Modelle anhand der Trainingsdaten wirklich die physikalisch-chemischen Grundlagen lernen und richtig anwenden“, so Lill.
Gleiche Vorhersage bei zerstörter Bindungsstelle
Die Forschenden veränderten die Aminosäuresequenz hunderter Beispielproteine so, dass die Bindungsstelle für ihren Liganden eine völlig andere Ladungsverteilung aufwiesen oder sogar gänzlich blockiert waren. Dennoch sagten die KI-Modelle die gleiche Struktur voraus – so als sei die Bindung nach wie vor möglich. Ähnlich verfuhren die Forschenden mit den Liganden: Sie veränderten diese so, dass sie eigentlich nicht mehr an das fragliche Protein andocken können. Die KI-Modelle störten sich auch hier nicht daran.
In mehr als der Hälfte der Fälle sagten die Modelle die Struktur so voraus, als hätte es die störenden Eingriffe in die Aminosäureabfolge nie gegeben. „Das zeigt uns, dass selbst die modernsten KI-Modelle nicht wirklich verstehen, warum ein Medikament an ein Protein bindet; sie erkennen nur Muster, die sie schon einmal gesehen haben“, fasst Lill zusammen.
Unbekannte Proteine besonders schwierig
Besondere Schwierigkeiten machte es den KI-Modellen, wenn die Proteine keine Ähnlichkeit zu den Trainingsdatensätzen aufwiesen. „Wenn sie etwas völlig Neues sehen, liegen sie schnell daneben; genau dort liegt aber der Schlüssel zu neuen Medikamenten“, betont Lill.
Für die Medikamentenentwicklung sind die KI-Modelle daher mit Vorsicht zu betrachten. Es gelte, die Vorhersagen der Modelle mithilfe von Experimenten oder computergestützter Analysen zu validieren, die tatsächlich die physikalisch-chemischen Eigenschaften berücksichtigen. Auf diese Weise prüften auch die Forschenden im Zuge ihrer Studie die Ergebnisse der KI-Modelle.
„Die bessere Lösung wäre, die physikalisch-chemischen Gesetzmäßigkeiten in künftige KI-Modelle zu integrieren“, sagt Lill. Diese könnten dann mit ihren realistischeren Strukturvorhersagen eine bessere Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente bieten, insbesondere bei Proteinstrukturen, die bisher schwierig aufzuklären waren und die Möglichkeit für völlig neue Therapieansätze eröffnen würden.
Die Metaanalyse bündelt 16 RCTs mit 26.795 Teilnehmenden (Durchschnittsalter 73,8 Jahre; Ausgangsdruck 182/95 mmHg; Dauer 3,8 Jahre). Die Gesamtsterblichkeit sank von 11 auf 10 % (RR 0,91). Kardiovaskuläre Ereignisse reduzierten sich von 14 auf 10 % (RR 0,72), getragen vom Minus an zerebrovaskulären Endpunkten (3,4 vs. 5,2 %; RR 0,66). Koronare Ereignisse lagen bei 3,7 vs. 4,8 % (RR 0,78). Die Effekte sind klinisch bedeutsam, sie zeigen die Dominanz der Schlaganfallvermeidung. Der Thiazid-Schwerpunkt gehört in die Interpretation.
Differenzierung nach Alter und Verträglichkeit
In der Altersanalyse zeigt sich eine Tendenz: 60-79 Jahre mit 14 % relativer Mortalitätssenkung (RR 0,86), ab 80 Jahren ohne signifikanten Vorteil (RR 0,97). Der formale Test auf Subgruppenunterschied bleibt negativ; praktisch spricht das für sorgfältige Indikation, konservative Zielwerte und enges Monitoring bei Hochbetagten. Zur Verträglichkeit: Therapieabbrüche wegen Nebenwirkungen traten häufiger auf (16 vs. 5,4 %; RR 2,91). Die Evidenz hierzu ist von niedrigerer Sicherheit. Eine Sensitivitätsanalyse bei isolierter systolischer Hypertonie bestätigte die Hauptergebnisse.
Stabile Evidenz, klare Grenzen
Der Review wertet intention-to-treat aus; Gründe fürs Downgrading waren unvollständige Endpunktdaten und selektive Berichterstattung. Neue oder laufende randomisierte Studien wurden nicht gefunden, der Review gilt als stabil. Für die Praxis heißt das: Bei fitten älteren Menschen mit deutlich erhöhtem Blutdruck ist die medikamentöse Senkung angezeigt, vorzugsweise mit thiazidbasiertem Einstieg und Titration. Bei Hochbetagten und bei milder Hypertonie überwiegt die individuelle Abwägung von Kontext, Frailty, Risiken und Präferenz. Die Daten konsolidieren Bewährtes und schärfen den Blick für eine gezielte, Anwendung im Einzelfall.
In der multizentrischen Studie wurden 92 MINOCA-Patientinnen und -Patienten entweder einer stratifizierten Behandlung oder der Standardtherapie zugeteilt. Die Interventionsgruppe erhielt eine detaillierte Ursachenabklärung mit intravaskulärer Bildgebung (optische Kohärenztomographie, OCT), Vasomotorik-Testung mittels Acetylcholin und ergänzender Bildgebung, um den Infarktmechanismus präzise zu bestimmen. Anschließend erfolgte eine darauf abgestimmte Therapie. Die Kontrollgruppe wurde leitliniengerecht nach Standard für den Myokardinfarkt behandelt, ohne gezielte MINOCA-spezifische Diagnostik. Nach zwölf Monaten zeigte sich ein deutlicher Unterschied: Die stratifiziert behandelten Patientinnen und Patienten berichteten eine signifikant bessere Angina-bezogene Lebensqualität, gemessen am Seattle Angina Questionnaire. Der Unterschied betrug fast zehn Punkte – ein klinisch relevanter Effekt. Auch die Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse war numerisch niedriger, ohne statistische Signifikanz, was bei der geringen Fallzahl nicht überrascht.
Ursachenfindung lohnt sich
Bemerkenswert war die diagnostische Ausbeute. In der Interventionsgruppe konnte bei rund 80 % eine spezifische Ursache identifiziert werden. Häufigster Mechanismus war ein epikardialer oder mikrovaskulärer Spasmus, gefolgt von atherosklerotischer Plaque-Instabilität und spontaner Koronardissektion. In über drei Vierteln der Fälle führte die erweiterte Diagnostik zu einer Änderung oder Präzisierung der anfänglichen Verdachtsdiagnose. Das zeigt, wie unsicher die Erstbeurteilung sein kann – und wie riskant ein pauschales Vorgehen. Denn eine einheitliche Standardtherapie kann je nach Mechanismus sogar ungünstig wirken. Betablocker etwa sind bei vasospastischer Angina problematisch, während eine antithrombozytäre Therapie bei embolischer Genese nicht ausreicht.
Die PROMISE-Studie zeigt damit, dass nicht alle MINOCA-Patientinnen und -Patienten gleich sind. Eine individuelle, ursachenorientierte Diagnostik lohnt sich – trotz des Aufwands. Zwar war die Studie klein und nicht auf harte Endpunkte ausgelegt, doch sie weist den Weg zu einer personalisierten Behandlung und dürfte künftige Leitlinien beeinflussen. Ein Schritt weg vom Einheitsprotokoll, hin zu einer präziseren, klinisch durchdachten Versorgung einer oft übersehenen Patientengruppe.
