In einer neuen, in „Cell Reports“ erschienenen Analyse kombinierten Kosuke Hashimoto und Kolleginnen und Kollegen Einzelzell-Transkriptom-, Oberflächenprotein- und T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung an peripheren mononukleären Zellen von 28 Personen: 8 Spender:innen im Alter von 70 bis 90 Jahren, 10 Hundertjährigen und 10 Superhundertjährigen. Die CD4-CTL nahmen mit dem Alter deutlich zu; in den drei Gruppen lagen ihre medianen Anteile bei 4,0 %, 9,6 % und 17,6 %. Zugleich waren sie fast durchgehend von wenigen großen, individuell einzigartigen Klonen dominiert – der jeweils größte Klon vereinte im Mittel 33,3 % aller CD4-CTL auf sich.

Die Zellen zeigten den für hoch differenzierte T-Zellen typischen sequenziellen Verlust von CD27 und CD28 über einen CD27-negativen, CD28-positiven Zwischenzustand als Übergang vom Helfer- zum Killer-Phänotyp. Gleichzeitig blieben sie PD-1-negativ und wiesen auch bei weiteren Erschöpfungsmarkern niedrige Werte auf. Ex-vivo-Stimulationsexperimente ergaben zudem, dass Zellen desselben Klons unterschiedliche Interleukin-Profile ausbilden können – ein Hinweis auf funktionelle Plastizität innerhalb einer klonalen Population.

Der Abgleich der CDR3β-Sequenzen dominanter Klone mit der öffentlichen TCRdb2.0-Datenbank ergab zahlreiche exakte Treffer mit T-Zell-Repertoires aus Tumorproben. Von 36 dort ebenfalls klonal expandierten Treffern stammten 32 aus Krebsproben, besonders häufig aus nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen. Mehrere der entsprechenden CD4-CTL-Klone fanden sich auch bei Hundert- und Superhundertjährigen ohne bekannte Vorgeschichte dieser Tumorerkrankungen. Die Autor:innen interpretieren dies als möglichen Hinweis darauf, dass persistierende Antigene aus subklinischen Tumoren, seneszenten Zellen oder reaktivierten Viren die Expansion dieser Zellen antreiben könnten.

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Gesundes Altern geht nicht nur mit einem passiven Nachlassen der Immunfunktion einher

Zu dieser Hypothese passt, dass CD4-CTL aus früheren Arbeiten sowohl für die Eliminierung MHC-Klasse-II-positiver Tumorzellen als auch seneszenter Zellen bekannt sind. In dieser Lesart könnten sie im höchsten Alter Teil einer fortbestehenden immunologischen Surveillance sein, die subklinische Malignome, seneszente Zellpopulationen oder persistierende Infektionen kontrolliert und damit möglicherweise zur Langlebigkeit beiträgt. Die Autoren selbst sprechen von einer adaptiven Antwort auf persistierende Antigene und sehen darin einen möglichen Mechanismus gesunden Alterns.

Die Studie ist mit insgesamt 28 Personen sehr klein, beruht auf zirkulierenden und nicht auf gewebsständigen Zellen, und die TCR-Sequenzabgleiche mit Tumor-Repertoires sind ausdrücklich nur explorativ. Sie belegen nicht, dass die übereinstimmenden T-Zell-Rezeptoren tatsächlich dasselbe Antigen erkennen. Hinzu kommt, dass funktionelle Aussagen im Wesentlichen aus Ex-vivo-Experimenten stammen und eine direkte In-vivo-Validierung fehlt.

Hashimoto und Kolleginnen und Kollegen weisen zudem darauf hin, dass CD4-CTL kein ausschließlich günstiges Merkmal sind: In anderen Kontexten wurden sie mit Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen und überschießender Entzündung in Verbindung gebracht. Die Arbeit ergänzt gleichwohl das Bild, dass gesundes Altern nicht nur mit einem passiven Nachlassen der Immunfunktion einhergeht, sondern auch mit einer aktiven Reorganisation des T-Zell-Repertoires. Sie liefert damit einen biologisch instruktiven Ansatzpunkt für die weitere Erforschung der Immunüberwachung gegenüber subklinischen Tumoren, seneszenten Zellen und persistierenden Infektionen im hohen Alter. rb

Eingeschlossen wurden 80 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 29.861 erwachsenen Raucherinnen und Rauchern. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Abstinenz von Tabakzigaretten nach mindestens sechs Monaten; die weitere Nutzung einer E-Zigarette galt dabei nicht als Rauchen.

Im zentralen Vergleich mit Nikotinersatztherapie erhöhten nikotinhaltige E-Zigaretten die Chance auf einen dauerhaften Rauchstopp signifikant (RR 1,61; 95-%-KI 1,23–2,12; 11 Studien, 4.114 Teilnehmende), bei hoher Evidenzsicherheit. Absolut entspricht das etwa vier zusätzlichen Rauchstopps pro 100 Behandelte: rund 10 von 100 Personen waren nach mindestens sechs Monaten abstinent gegenüber etwa 6 von 100 unter Nikotinersatztherapie. Die Kehrseite: Auch mit E-Zigarette bleibt die große Mehrheit nicht dauerhaft rauchfrei.

Nikotinhaltige E-Zigaretten waren wahrscheinlich auch etwas wirksamer als nikotinfreie Geräte; gegenüber alleiniger Verhaltensberatung oder keiner Unterstützung zeigte sich ebenfalls ein Vorteil, allerdings bei deutlich geringerer Evidenzsicherheit. Für den praxisrelevanten Vergleich mit konsequent eingesetzter Kombinations-NRT ist die Datenbasis noch deutlich schmaler und unpräziser als für den Gesamtvergleich. Der Review differenziert diesen Vergleich ausdrücklich, weil Kombinations-NRT wirksamer sein kann als Einzelpräparate.

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Das Ziel sollte sein, Rauchen dauerhaft zu beenden

Auf der Sicherheitsseite ergab sich für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zwischen nikotinhaltigen E-Zigaretten und Nikotinersatztherapie kein relevanter Unterschied; die Evidenz hierfür ist moderat. Auch nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse unterschieden sich statistisch nicht klar, allerdings bei niedriger Evidenzsicherheit. Ein Signal für schwere kurzfristige Schäden durch regulierte nikotinhaltige Produkte fand sich nicht. Belastbare Aussagen zu langfristigen kardiovaskulären, pulmonalen oder onkologischen Risiken lassen sich aus den bisherigen Studien jedoch nicht ableiten.

Für die ärztliche Beratung ergibt sich damit eine differenzierte Position: Der gesundheitliche Gewinn entsteht vor allem durch den vollständigen Verzicht auf verbrannten Tabak; ein dauerhafter Parallelkonsum von Tabak- und E-Zigaretten ist nicht das Therapieziel. Die aktuelle Cochrane-Analyse liefert eine belastbare Grundlage, nikotinhaltige E-Zigaretten als wirksame Option zur Tabakentwöhnung zu benennen, ohne sie zum Regelinstrument zu erklären. Wo Kombinations-NRT samt Beratung nicht ausreicht oder abgelehnt wird, können sie eine ernsthafte Alternative sein – verbunden mit dem klaren Ziel, das Rauchen vollständig zu beenden und einen dauerhaften dualen Konsum möglichst zu vermeiden. rb

Wie weit sich diese immunologische Prägung durch Gewichtsabnahme zurückbildet, untersuchte dieselbe Gruppe nun in einer im „International Journal of Obesity“ veröffentlichten longitudinalen Studie. Eingeschlossen wurden 111 Personen vor bariatrischer Operation, mit einem medianen BMI von 48,4 kg/m²; knapp die Hälfte hatte einen Typ-2-Diabetes. Nach sechs Monaten standen noch Daten von 46, nach zwölf Monaten von 16 Personen zur Verfügung. Pandemiebedingte Einschränkungen und Probleme bei der Nachbeobachtung trugen wesentlich zu dieser hohen Ausfallrate bei.

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Monozytenverschiebung teilweise reversibel

Der mediane Gewichtsverlust betrug 44,5 kg, der BMI sank nach zwölf Monaten auf 34,2 kg/m². Parallel gingen die Gesamtzahl der Monozyten sowie klassische, intermediäre und nicht-klassische Monozyten und monozytäre myeloide Suppressorzellen signifikant zurück. Besonders relevant erscheint die Abnahme der proinflammatorisch geprägten intermediären Monozyten. Zugleich verringerte sich die Expression des Entzündungsmarkers CD16 auf allen Monozytenpopulationen, während CD14 auf klassischen und intermediären Monozyten zunahm. Die Autoren interpretieren dies als Verschiebung hin zu einem weniger proinflammatorischen Phänotyp.

Eine Ausnahme bildeten die CD14^bright^/CD56+-Monozyten: Ihre Zahl nahm nicht signifikant ab. Die Autoren diskutieren als mögliche Ursachen eine fortbestehende Entzündungsaktivität, die noch zu kurze Nachbeobachtung oder die hohe Ausfallrate. Begleitend besserten sich Entzündungs- und Stoffwechselparameter deutlich: C-reaktives Protein, HbA1c, Triglyzeride und Gesamtcholesterin sanken, ebenso das LDL/HDL-Verhältnis.

Für die Bedeutung des Ausmaßes der Gewichtsabnahme spricht der Vergleich mit einer niederländischen Studie: Dort hatte eine 18-monatige Lebensstilintervention das Gewicht lediglich von 108,4 auf 103,2 kg reduziert – ohne Abnahme der Monozytenzahlen. Die Autoren vermuten deshalb, dass ein erheblicher Verlust an Fettgewebe notwendig sein könnte, um die adipositasbedingten Veränderungen der Myelopoese zurückzubilden. Ob sich vergleichbare Effekte beispielsweise durch GLP-1-Rezeptoragonisten erreichen lassen, ist bislang offen.

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Interessanter Mechanismus – noch keine Therapieableitung

Die Studie ist monozentrisch und vor allem durch die hohe Ausfallrate limitiert. Sie stützt jedoch das Konzept, dass die chronische niedriggradige Entzündung bei Adipositas mit Veränderungen des Monozytenkompartiments einhergeht, die sich nach ausgeprägter Gewichtsabnahme zumindest weitgehend zurückbilden können. Gerade die Überschneidungen mit Immunveränderungen bei rheumatischen Erkrankungen sind mechanistisch interessant. Daraus lässt sich jedoch weder ableiten, dass Adipositas eine rheumatische Erkrankung verursacht, noch dass derzeit eine gezielte antiinflammatorische Therapie der Adipositas gerechtfertigt wäre. rb