Bei der Glukosehomöostase fiel die Trennung klarer aus. Im Glukosetoleranztest normalisierte Gewichtheben die HFD-bedingte Hyperglykämie nahezu vollständig, während Laufen dies nur teilweise verbesserte. Im Insulintoleranztest war die insulininduzierte Glukoseabnahme unter Krafttraining ausgeprägter als unter Ausdauer. Der berechnete Insulinresistenzindex (HOMA-IR) verschob sich unter Widerstandstraining signifikant in Richtung besserer Insulinsensitivität, gegenüber der Referenzgruppe. Diese Effekte traten auf, obwohl weder die kontraktilen Eigenschaften der untersuchten Unterschenkelmuskulatur noch kardiale Funktionsparameter messbar verbessert wurden; Zuwächse an Muskelfasergewicht zeigten sich in dieser Konstellation nur unter Ausdauertraining. Das spricht dafür, dass die glykämischen Vorteile des Widerstandstrainings nicht auf Kraftzuwachs oder Leistungssteigerung beruhen, sondern eher auf einer gesteigerten anabolen Sensitivität des Skelettmuskels gegenüber metabolischen Signalen.

Für die Translation heißt das: Unter Adipositasbedingungen liefert Krafttraining im Mausmodell  den stärkeren Hebel zur Verbesserung von Fettverteilung und Insulinsensitivität als reines Ausdauertraining, ohne dass hierfür ein Zuwachs an Muskelkraft notwendig wäre. Ausdauer bleibt wichtig für Leistungsfähigkeit und möglicherweise thermogene Anpassungen, ändert aber den metabolischen Phänotyp im HFD-Kontext weniger stark. Angesichts methodisch sauberer Trainingsparadigmen und konsistenter Effekte könnte die Botschaft als Praxisperspektive lauten: Krafttraining sollte fester Bestandteil der Bewegungstherapie bei adipositasassoziierten Stoffwechselstörungen sein.

Dabei ist ein Großteil neurologischer Krankheiten auf beinflussbare Risikofaktoren zurückzuführen, strukturierte Präventionsmaßnahmen könnten die steigenden Erkrankungsraten also nachhaltig senken – und damit perspektivisch auch die Gesundheitsausgaben. Nun braucht es den politischen Willen, die Empfehlungen der WHO konsequent umzusetzen, stellt die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) fest.

In ihrem Report macht die Weltgesundheitsbehörde WHO eindringlich auf neurologische Krankheiten als ein globales Gesundheitsproblem aufmerksam. Über 40 % der Weltbevölkerung leben mit einer neurologischen Erkrankung, z. T. mit massiven Einschränkungen der Lebensqualität und der gesellschaftlichen Teilhabe. Zu den neurologischen Erkrankungen, die laut WHO mit der höchsten Krankheitslast durch Behinderung oder vorzeitigen Tod („Disability-adjusted life years“ - DALY), verbunden sind und in Deutschland eine hohe Relevanz haben, zählen u. a. Schlaganfall, Migräne, Alzheimer-Krankheit und andere Demenzerkrankungen, diabetische Neuropathie und idiopathische Epilepsie.

Neben dem persönlichen Leid bringen neurologische Erkrankungen erhebliche soziale und wirtschaftliche Belastungen mit sich, denn viele Betroffene sind nur eingeschränkt arbeitsfähig, viele sind auf Pflege angewiesen und die Kosten für moderne Therapien belasten die Gesundheitssysteme erheblich.

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Neurologische Krankheiten nehmen zu

Die WHO hat Strategien erarbeitet, um die Versorgung und Lebensqualität von Menschen mit neurologischen Krankheiten nachhaltig zu verbessern und die Prävention neurologischer Krankheiten zu stärken. Um das umzusetzen, hat sie im Jahr 2022 zehn Einzelziele formuliert, die möglichst alle Länder innerhalb der nächsten 10 Jahre umsetzen sollen. Sie umfassen die Bereiche Versorgung, Forschung, aber auch Information der Bevölkerung und Kampagnenarbeit. Im „Global Status Report on Neurology“ wird turnusmäßig der Status quo der Zielerreichung dokumentiert.

„Es ist ein wichtiger Schritt, dass die WHO die Prävention neurologischer Erkrankungen zu einem politischen Handlungsfeld erklärt hat, und wir hoffen, dass auch die deutsche Gesundheitspolitik dieses Thema priorisieren und gemeinsam mit uns Strategien für Deutschland erarbeiten wird, um die neurologische Krankheitslast zu senken“, erklärt Prof. Dr. med. Peter Berlit, DGN-Generalsekretär. „Denn neurologische Erkrankungen sind nicht nur häufig, sie nehmen auch kontinuierlich zu, und zwar in einem höheren Ausmaß als es allein der demographische Wandel erklären kann.“

Während in Ländern des globalen Südens der flächendeckende Zugang zu einer neurologischen Versorgung die größte gesundheitspolitische Herausforderung darstellt, sei Deutschland diesbezüglich im internationalen Vergleich gut aufgestellt, auch wenn  Betroffene oft länger auf einen Facharzttermin warten müssen. Aber die Qualität der Versorgung sei sehr hoch, die Patientinnen und Patienten würden in Deutschland nach höchstem medizinischen Standard therapiert.

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Nachholbedarf bei der Prävention

Einen großen Nachholbedarf sieht die DGN hingegen beim Thema Prävention: „Fast die Hälfte aller Demenzen und zwei Drittel aller Schlaganfälle wären vermeidbar – doch  darüber wird in Deutschland kaum aufgeklärt, noch wird eine gesundheitsbewusste und damit präventive Lebensweise incentiviert“, erklärt DGN-Präsidentin Prof. Dr. med. Daniela Berg. Dabei lautet eines der zehn von der WHO formulierten Ziele, dass 80 % der Länder bis 2031 mindestens ein funktionierendes sektorenübergreifendes Programm zur Förderung der Gehirngesundheit und zur Prävention neurologischer Erkrankungen anbieten sollen. Bisher fehlt allerdings ein solches Programm in Deutschland, es gibt auch keinen das Spektrum der neurologische Erkrankungen umfassenden Nationalen Strategieplan.

„Jedes Jahr erleiden 270.000 Menschen einen Schlaganfall und 360.000 erkranken neu an einer Demenz. Hinzu kommt die zunehmende Zahl von Parkinson-, MS- und ALS-Betroffenen sowie die vielen Menschen, die mit einer Epilepsie, neuropathischen Schmerzen und anderen neurologischen Erkrankungen leben. Neurologische Krankheiten sind also allgegenwärtig und das macht deutlich, wie dringend wir strukturierte Präventionsprogramme benötigen. Wir suchen nun intensiv das Gespräch mit der Politik, um auch in Deutschland die von der WHO gesteckten und in vielen anderen Ländern schon angegangenen und z. T. realisierten Ziele zeitnah umsetzen zu können“, so Berg.

Neue Therapieansätze, darunter die Blockierung des Resistenzfaktors GDF-15, mRNA-basierte Immunstrategien und die gezielte Hemmung des Checkpoints VISTA, beruhen auf klar nachvollziehbaren biologischen Mechanismen und zeigen in frühen klinischen Studien Anzeichen eines erneuten Therapieansprechens bei stark vorbehandelten Personen – wie jetzt bei dem ESMO-Kongress deutlich wurde.

Die Resistenz gegen ICIs bleibt trotz erheblicher Fortschritte eine der größten Herausforderungen der modernen Onkologie. Eine Re-Challenge mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren nach vorangegangener Therapie führt laut einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit (Cancer Med. 2024;13:e70324) nur selten zu relevanten Erfolgen (objektive Ansprechrate 19,4 %, Krankheitskontrolle 54,8 %). Umso interessanter sind Strategien, die gezielt in Resistenzmechanismen eingreifen und eine Wiederherstellung der Immunantwort ermöglichen sollen.

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Blockierung des Wachstums- und Differenzierungsfaktors 15

Ein Beispiel ist die Blockierung des Wachstums- und Differenzierungsfaktors 15 (GDF-15), der die Infiltration von T-Zellen in das Tumormikromilieu hemmt und damit zur ICI-Resistenz beiträgt. In der ersten klinischen Studie mit dem neutralisierenden Anti-GDF-15-Antikörper Visugromab (GDFATHER-01, Phase I/IIa) zeigten Personen mit fortgeschrittenen, gegenüber Anti-PD-(L)1 refraktären Tumoren in Kombination mit Nivolumab ein tiefes und anhaltendes Ansprechen (Nature 2025;637:1218-1227). Eine beim ESMO-Kongress präsentierte Langzeit-Follow-up-Analyse an 77 stark vorbehandelten Patienten mit NSCLC, Urothel- und hepatozellulärem Karzinom berichtete über ein bestätigtes komplettes oder metabolisches Ansprechen bei 61,5 % (8 von 13 Patienten) (Abstract 1513O). Angesichts der kleinen Kohorte sind die Daten explorativ, aber bemerkenswert: Die mediane Ansprechdauer betrug 32,2 Monate bei NSCLC, 28,8 bei UC und 19,4 bei HCC.

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mRNA-basierte Therapie mRNA-4359

Auch die mRNA-basierte Therapie mRNA-4359, die Sequenzen für PD-L1 und IDO1 kodiert, soll eine T-Zell-Antwort gegen Tumor- und immunsuppressive Zellen auslösen. Beim ESMO-Kongress wurden Ergebnisse einer Kohorte von Patienten bzw. Patientinnen mit rezidiviert-refraktärem Melanom vorgestellt, die nach mehreren ICI-Linien mit mRNA-4359 plus Pembrolizumab behandelt wurden (Abstract 1515MO). Die Behandlung zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil (überwiegend Nebenwirkungen Grad 1/2) und ein Ansprechen bei 67 % (6 von 9 Patienten) – bemerkenswert, da alle Responder vor Behandlungsbeginn einen PD-L1-Tumoranteil von ≤ 1 % aufwiesen. Obwohl die Patientenzahl klein und der PD-L1-Status als Biomarker limitiert ist, deutet der Befund auf eine mögliche Reaktivierung der Immunantwort selbst bei PD-L1-niedriger Expression hin.

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Hemmung von VISTA

Ein dritter Ansatz ist die Hemmung von VISTA (V-Domains Immunoglobulin Suppressor of T-cell Activation), einem inhibitorischen T-Zell-Checkpoint, der zur ICI-Resistenz beitragen kann. In einer frühen Studie mit dem selektiven Antikörper Solnerstotug plus Cemiplimab zeigte sich bei 35 Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren eine objektive Ansprechrate von 14 % (1 CR, 4 PR) (Abstract 1521MO). Nach 6 Monaten lag die progressionsfreie Überlebensrate bei 37 %, ohne therapiebedingte Abbrüche. Die Abwesenheit dosislimitierender Nebenwirkungen wie Zytokin-Freisetzungssyndrom, die bei anderen Anti-VISTA-Antikörpern beobachtet wurden (Nat Commun 2024;15:2917), ist ein zusätzlicher Hinweis auf ein günstiges Sicherheitsprofil.

Insgesamt deuten die präsentierten Daten darauf hin, dass die frühe Forschung bei ICI-resistenten Tumoren in die richtige Richtung geht. Jede der drei Strategien ist biologisch plausibel begründet und zeigt erste Signale für klinischen Nutzen – bei guter Verträglichkeit und besserem Outcome, als es von einer erneuten ICI-Monotherapie zu erwarten wäre. Damit eröffnen sich neue Optionen für eine längerfristige Krankheitskontrolle bei Patienten und Patientinnen mit erschöpften Therapiealternativen.