Neue Therapieansätze, darunter die Blockierung des Resistenzfaktors GDF-15, mRNA-basierte Immunstrategien und die gezielte Hemmung des Checkpoints VISTA, beruhen auf klar nachvollziehbaren biologischen Mechanismen und zeigen in frühen klinischen Studien Anzeichen eines erneuten Therapieansprechens bei stark vorbehandelten Personen – wie jetzt bei dem ESMO-Kongress deutlich wurde.

Die Resistenz gegen ICIs bleibt trotz erheblicher Fortschritte eine der größten Herausforderungen der modernen Onkologie. Eine Re-Challenge mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren nach vorangegangener Therapie führt laut einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit (Cancer Med. 2024;13:e70324) nur selten zu relevanten Erfolgen (objektive Ansprechrate 19,4 %, Krankheitskontrolle 54,8 %). Umso interessanter sind Strategien, die gezielt in Resistenzmechanismen eingreifen und eine Wiederherstellung der Immunantwort ermöglichen sollen.

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Blockierung des Wachstums- und Differenzierungsfaktors 15

Ein Beispiel ist die Blockierung des Wachstums- und Differenzierungsfaktors 15 (GDF-15), der die Infiltration von T-Zellen in das Tumormikromilieu hemmt und damit zur ICI-Resistenz beiträgt. In der ersten klinischen Studie mit dem neutralisierenden Anti-GDF-15-Antikörper Visugromab (GDFATHER-01, Phase I/IIa) zeigten Personen mit fortgeschrittenen, gegenüber Anti-PD-(L)1 refraktären Tumoren in Kombination mit Nivolumab ein tiefes und anhaltendes Ansprechen (Nature 2025;637:1218-1227). Eine beim ESMO-Kongress präsentierte Langzeit-Follow-up-Analyse an 77 stark vorbehandelten Patienten mit NSCLC, Urothel- und hepatozellulärem Karzinom berichtete über ein bestätigtes komplettes oder metabolisches Ansprechen bei 61,5 % (8 von 13 Patienten) (Abstract 1513O). Angesichts der kleinen Kohorte sind die Daten explorativ, aber bemerkenswert: Die mediane Ansprechdauer betrug 32,2 Monate bei NSCLC, 28,8 bei UC und 19,4 bei HCC.

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mRNA-basierte Therapie mRNA-4359

Auch die mRNA-basierte Therapie mRNA-4359, die Sequenzen für PD-L1 und IDO1 kodiert, soll eine T-Zell-Antwort gegen Tumor- und immunsuppressive Zellen auslösen. Beim ESMO-Kongress wurden Ergebnisse einer Kohorte von Patienten bzw. Patientinnen mit rezidiviert-refraktärem Melanom vorgestellt, die nach mehreren ICI-Linien mit mRNA-4359 plus Pembrolizumab behandelt wurden (Abstract 1515MO). Die Behandlung zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil (überwiegend Nebenwirkungen Grad 1/2) und ein Ansprechen bei 67 % (6 von 9 Patienten) – bemerkenswert, da alle Responder vor Behandlungsbeginn einen PD-L1-Tumoranteil von ≤ 1 % aufwiesen. Obwohl die Patientenzahl klein und der PD-L1-Status als Biomarker limitiert ist, deutet der Befund auf eine mögliche Reaktivierung der Immunantwort selbst bei PD-L1-niedriger Expression hin.

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Hemmung von VISTA

Ein dritter Ansatz ist die Hemmung von VISTA (V-Domains Immunoglobulin Suppressor of T-cell Activation), einem inhibitorischen T-Zell-Checkpoint, der zur ICI-Resistenz beitragen kann. In einer frühen Studie mit dem selektiven Antikörper Solnerstotug plus Cemiplimab zeigte sich bei 35 Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren eine objektive Ansprechrate von 14 % (1 CR, 4 PR) (Abstract 1521MO). Nach 6 Monaten lag die progressionsfreie Überlebensrate bei 37 %, ohne therapiebedingte Abbrüche. Die Abwesenheit dosislimitierender Nebenwirkungen wie Zytokin-Freisetzungssyndrom, die bei anderen Anti-VISTA-Antikörpern beobachtet wurden (Nat Commun 2024;15:2917), ist ein zusätzlicher Hinweis auf ein günstiges Sicherheitsprofil.

Insgesamt deuten die präsentierten Daten darauf hin, dass die frühe Forschung bei ICI-resistenten Tumoren in die richtige Richtung geht. Jede der drei Strategien ist biologisch plausibel begründet und zeigt erste Signale für klinischen Nutzen – bei guter Verträglichkeit und besserem Outcome, als es von einer erneuten ICI-Monotherapie zu erwarten wäre. Damit eröffnen sich neue Optionen für eine längerfristige Krankheitskontrolle bei Patienten und Patientinnen mit erschöpften Therapiealternativen.

Betroffen waren überwiegend Männer (61 % beziehungsweise 44.000). Drei Viertel (75 % oder 54.000) aller Personen ohne einen entsprechenden Schutz waren Nichterwerbstätige wie Rentnerinnen und Rentner oder Studierende ab dem 26. Lebensjahr. In Deutschland besteht eine Krankenversicherungspflicht für alle Personen mit Wohnsitz im Inland.

Weitere 198.000 Menschen waren zwar nicht krankenversichert, hatten aber dennoch einen Anspruch auf Krankenversorgung. Dazu können beispielsweise Asylsuchende, Empfängerinnen und Empfänger von Sozialhilfe, sowie freiwillige Wehrdienstleistende gehören.

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Familienangehörige etwas häufiger privat mitversichert

Jede neunte Person (11 %) in Deutschland war im Jahr 2023 privat krankenversichert. Das waren gut 9,0 Millionen Menschen, darunter knapp 2,4 Millionen Familienversicherte. Demgegenüber waren 89 % beziehungsweise 73,3 Millionen Menschen gesetzlich versichert, darunter 16,8 Millionen als familienversicherte Angehörige. Familienangehörige werden im Vergleich zu Versicherten insgesamt etwas häufiger privat mitversichert als gesetzlich: Bei ihnen betrug der Anteil der privat Versicherten 12 %.

Knapp 5,1 Millionen Menschen waren freiwillig gesetzlich versichert – das betrifft zum Beispiel Selbstständige oder Arbeitnehmerinnen und Arbeitnehmer mit einem Bruttoeinkommen über der sogenannten Jahresarbeitsentgeltgrenze. Sie machten 7 % der gesetzlich Versicherten aus.

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Hintergrund: Es handelt sich um Ergebnisse des Mikrozensus, der größten jährlichen Haushaltsbefragung der amtlichen Statistik, bei der rund 1 % der Bevölkerung zu seinen Lebensbedingungen befragt wird. Alle Angaben beruhen auf Selbstauskünften der Befragten.

Die Erhebung erstreckt sich auf die gesamte Wohnbevölkerung in Deutschland. Dazu gehören alle Personen in Privathaushalten und Gemeinschaftsunterkünften am Haupt- und Nebenwohnsitz. Wohnungslose, Angehörige ausländischer Streitkräfte sowie ausländischer diplomatischer Vertretungen mit ihren Familienangehörigen werden nicht erfasst. Einen Anspruch auf Krankenversorgung haben beispielsweise Empfängerinnen und Empfänger von Sozialhilfe, Asylsuchende, Empfängerinnen und Empfänger von Kriegsrente oder von Unterhaltshilfe aus dem Lastenausgleich. Beamtinnen und Beamte sowie Richterinnen und Richter haben zudem einen Anspruch auf Krankenversorgung im Rahmen der Beihilfe, Soldatinnen und Soldaten im Rahmen der Heilfürsorge sowie freiwillige Wehrdienstleistende. Darüber hinaus besteht ein Anspruch im Rahmen der Freien Heilfürsorge der Polizei und Bundeswehr.

Die hier dargestellten Ergebnisse stammen aus dem nur vierjährlich erhobenen Zusatzprogramm Krankenversicherungen, das erstmals im Rahmen des 2020 neu gestalteten Mikrozensus durchgeführt wurde. Vergleiche mit den Ergebnissen aus früheren Jahren sind daher nur sehr eingeschränkt möglich

Ab der Veröffentlichung der Endergebnisse 2023 des Mikrozensus erfolgt die Hochrechnung anhand von Eckwerten der Bevölkerungsfortschreibung auf Basis des Zensus 2022. Einen Überblick über die Auswirkungen auf die Ergebnisse durch die Neuregelung des Mikrozensus ab 2020 und die Umstellung auf den Zensus 2022 bietet eine Sonderseite im Internetangebot des Statistischen Bundesamtes.

Proteine spielen nicht nur im Körper eine zentrale Rolle, sondern auch in der Medizin: Sie dienen entweder als Wirkstoff, etwa als Enzym oder Antikörper, oder sie sind Zielstruktur für Medikamente. Der erste Schritt für neue Therapien ist deshalb meistens, die dreidimensionale Struktur von Proteinen zu entschlüsseln.

Lange war die Aufklärung von Proteinstrukturen ein sehr aufwendiges Unterfangen; bis maschinelles Lernen in die Proteinforschung Einzug hielt. KI-Modelle mit Namen wie AlphaFold oder RosettaFold läuteten ein neues Zeitalter ein: Sie errechnen, wie sich die Kette der Proteinbausteine, die Aminosäuren, zu einer dreidimensionalen Struktur zusammenfaltet. 2024 erhielten die Entwickler dieser Programme den Nobelpreis für Chemie.

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Verdächtig hohe Erfolgsquote

Die neuesten Versionen dieser Programme gehen sogar noch einen Schritt weiter: Sie berechnen, wie das fragliche Protein mit Liganden interagieren, z. B. einem Wirkstoffmolekül. „Diese Möglichkeit, die Struktur von Proteinen zusammen mit einem Liganden vorauszusagen, ist von unschätzbarem Wert für die Medikamentenentwicklung“, sagt Prof. Dr. Markus Lill von der Universität Basel. Mit seinem Team am Departement für Pharmazeutische Wissenschaften erforscht er Methoden für das Design von Wirkstoffen.

Allerdings machten die angeblich hohen Erfolgsquoten bei der Strukturvorhersage Lill und seine Mitarbeiter und Mitarbeiterinnen stutzig. Zumal es für das Training der KI-Modelle nur etwa 100.000 bereits aufgeklärte Strukturen von Proteinen zusammen mit ihren Liganden gibt – relativ wenig im Vergleich zu anderen Trainingsdatensätzen für KI. „Wir wollten herausfinden, ob diese KI-Modelle anhand der Trainingsdaten wirklich die physikalisch-chemischen Grundlagen lernen und richtig anwenden“, so Lill.

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Gleiche Vorhersage bei zerstörter Bindungsstelle

Die Forschenden veränderten die Aminosäuresequenz hunderter Beispielproteine so, dass die Bindungsstelle für ihren Liganden eine völlig andere Ladungsverteilung aufwiesen oder sogar gänzlich blockiert waren. Dennoch sagten die KI-Modelle die gleiche Struktur voraus – so als sei die Bindung nach wie vor möglich. Ähnlich verfuhren die Forschenden mit den Liganden: Sie veränderten diese so, dass sie eigentlich nicht mehr an das fragliche Protein andocken können. Die KI-Modelle störten sich auch hier nicht daran.

In mehr als der Hälfte der Fälle sagten die Modelle die Struktur so voraus, als hätte es die störenden Eingriffe in die Aminosäureabfolge nie gegeben. „Das zeigt uns, dass selbst die modernsten KI-Modelle nicht wirklich verstehen, warum ein Medikament an ein Protein bindet; sie erkennen nur Muster, die sie schon einmal gesehen haben“, fasst Lill zusammen.

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Unbekannte Proteine besonders schwierig

Besondere Schwierigkeiten machte es den KI-Modellen, wenn die Proteine keine Ähnlichkeit zu den Trainingsdatensätzen aufwiesen. „Wenn sie etwas völlig Neues sehen, liegen sie schnell daneben; genau dort liegt aber der Schlüssel zu neuen Medikamenten“, betont Lill.

Für die Medikamentenentwicklung sind die KI-Modelle daher mit Vorsicht zu betrachten. Es gelte, die Vorhersagen der Modelle mithilfe von Experimenten oder computergestützter Analysen zu validieren, die tatsächlich die physikalisch-chemischen Eigenschaften berücksichtigen. Auf diese Weise prüften auch die Forschenden im Zuge ihrer Studie die Ergebnisse der KI-Modelle.

„Die bessere Lösung wäre, die physikalisch-chemischen Gesetzmäßigkeiten in künftige KI-Modelle zu integrieren“, sagt Lill. Diese könnten dann mit ihren realistischeren Strukturvorhersagen eine bessere Grundlage für die Entwicklung neuer Medikamente bieten, insbesondere bei Proteinstrukturen, die bisher schwierig aufzuklären waren und die Möglichkeit für völlig neue Therapieansätze eröffnen würden.