Bei über 880 Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) oder metastasiertem Melanom war die Gabe eines mRNA-Impfstoffs innerhalb von 100 Tagen um den Beginn einer Immun-Checkpoint-Blockade (ICI) mit einem deutlich verlängerten Gesamtüberleben assoziiert. Im NSCLC-Kollektiv stieg die mediane Überlebenszeit von 20,6 auf 37,3 Monate (adjustierte HR 0,51), beim Melanom von 26,7 Monaten auf einen nicht erreichten Median (HR 0,37). Auch das progressionsfreie Überleben verbesserte sich signifikant. Die Ergebnisse blieben robust in Propensity-Matchings und Sensitivitätsanalysen und traten ausschließlich bei ICI-Behandlung auf, nicht bei Chemotherapie.
Im Mausmodell bestätigten sich die Befunde: mRNA-Lipid-Nanopartikel (RNA-LNPs) induzierten eine massive Ausschüttung von Typ-I-Interferon, aktivierten dendritische Zellen und Makrophagen in lymphatischen Organen und führten zu einer verstärkten Antigenpräsentation tumorassoziierter Peptide. Diese Aktivierung ermöglichte ein Epitop-Spreading und eine Expansion tumorspezifischer CD8-T-Zellen. Blockade des Interferon-Signalwegs hob den therapeutischen Effekt vollständig auf. Parallel zeigten sich deutliche Anstiege der PD-L1-Expression auf Tumorzellen – ein klassischer Fluchtmechanismus, der die Wirksamkeit der parallel gegebenen Checkpoint-Inhibitoren erst voll zur Entfaltung brachte.
Spezifische immunmodulatorische Eigenschaft der mRNA-Plattform?
Bemerkenswert ist der Überlebensvorteil auch bei immunologisch „kalten“ Tumoren mit geringer PD-L1-Expression (< 1 %). In dieser Subgruppe erreichten geimpfte NSCLC-Patienten Überlebensraten, die sonst nur bei höheren PD-L1-Scores beobachtet werden. Influenza- oder Pneumokokken-Impfungen zeigten keinen vergleichbaren Effekt, was auf eine spezifische immunmodulatorische Eigenschaft der mRNA-Plattform hindeutet. Trotz der beeindruckenden Daten mahnen Experten zur Zurückhaltung bei der Kausalinterpretation: Patientinnen und Patienten, die fit genug für eine Impfung sind, könnten zwar bereits günstigere Ausgangsbedingungen haben. Randomisierte Studien seien jedoch nötig, um den immunstimulatorischen Beitrag der Impfung unabhängig zu belegen. Gleichwohl eröffnet die Arbeit die Perspektive, dass mRNA-Impfstoffe künftig nicht nur Infektionen verhindern, sondern auch den Erfolg onkologischer Immuntherapien gezielt verstärken könnten.
Hintergrund: mRNA-Impfstoffe in der Onkologie
* mRNA-basierte Therapeutika haben sich in der Krebsimmuntherapie vom experimentellen Konzept zu einer klinisch greifbaren Plattform entwickelt. Laut einer aktuellen Übersichtsarbeit aus den USA zeichnen sich insbesondere personalisierte Neoantigen-mRNA-Impfstoffe als vielversprechender Ansatz ab, um tumorspezifische T-Zell-Antworten zu verstärken.
* In frühen Studien beim Melanom, Pankreas- und Lungenkarzinom wurden robuste CD8-T-Zell-Antworten und Hinweise auf verlängerte progressionsfreie Überlebenszeiten beobachtet, vor allem in Kombination mit Checkpoint-Blockern wie PD-1- oder CTLA-4-Inhibitoren. Die mRNA-Plattform erlaubt eine rasche Anpassung an individuelle Mutationsprofile und die simultane Kodierung mehrerer Neoantigene, wodurch auch heterogene Tumoren adressierbar werden.
* Zentrale Herausforderungen bleiben die Optimierung der mRNA-LNP-Formulierungen, die Überwindung des immunsuppressiven Tumormilieus und der Nachweis eines konsistenten klinischen Zusatznutzens in größeren Phase-3-Studien.
Quelle: Makkar SK: Advances in RNA-based therapeutics: current breakthroughs, clinical translation, and future perspectives. Front Genet. 2025 Oct 24;16:1675209 (DOI 10.3389/fgene.2025.1675209).
Mittels Einzelzell-Sequenzierungen an Gehirnen von ausgeruhten und schlafentzogenen Tieren fanden die Forschenden, dass in bestimmten Neuronen, den dFBNs, nach Schlafentzug fast ausschließlich Gene hochreguliert wurden, die für Proteine der Atmungskette und der ATP-Synthese kodieren. Diese Genantwort war einzigartig für diese Zellgruppe.
Energieüberschuss als Auslöser von Schlafdruck
Nach Wachphasen zeigten die Mitochondrien in diesen Neuronen Fragmentierung, vermehrte Kontakte zum endoplasmatischen Retikulum und Anzeichen beschleunigten Abbaus – alles reversibel nach Erholungsschlaf. Entscheidend war die Beobachtung, dass während des Wachseins in den dFBNs der ATP-Spiegel anstieg, weil dieser durch Wachreize gehemmt waren und weniger Energie verbrauchten. Dadurch kam es zu einer Überfüllung der Elektronentransportkette mit NADH und Coenzym Q, was vermehrt reaktive Sauerstoffspezies entstehen ließ. Genau dieser Elektronenüberschuss erwies sich als treibende Ursache des Schlafdrucks. Wurde dieser Überschuss über die Expression einer alternativen Oxidase abgeleitet oder die Atmungskette künstlich entkoppelt, sank der Schlafdruck signifikant.
Umgekehrt löste die künstliche Erzeugung eines Protonengradienten an den Mitochondrien – unabhängig vom Elektronenfluss – Schlaf aus. Die gezielte Veränderung der Mitochondrienform beeinflusste ebenfalls den Schlaf: Fusion verlängerte ihn, Fission verkürzte ihn. Parallel änderte sich die elektrische Erregbarkeit dieser Neuronen, was ihre Rolle als zentrale Schaltstelle bestätigte.
Die Daten deuten darauf hin, dass Schlaf ein unvermeidlicher Preis für aeroben Stoffwechsel ist. Die schlafregulierenden Neuronen wirken wie ein Frühwarnsystem, das die Notwendigkeit einer Betriebspause signalisiert, sobald die zellulären Kraftwerke überlastet sind und mit den Nebenprodukten der Energiegewinnung kämpfen. Diese Form mitochondrialer Ermüdung könnte damit der lange gesuchte physiologische Mechanismus sein, der den fundamentalen Drang zu schlafen erklärt.
Brustkrebs hat im metastasierten Stadium nach wie vor eine schlechte Prognose. Die derzeitige Therapie kann die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium zwar einige Zeit aufhalten. Dennoch ist Brustkrebs mit rund 18.500 Todesfällen pro Jahr in Deutschland die häufigste Ursache für Frauen, an Krebs zu versterben. Lässt sich die Therapie von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs durch Medikamente verbessern, die auf das individuelle genetische Profil ihres Tumors zugeschnitten sind? Diese Frage wollen Heidelberger Ärzte und Wissenschaftler mit der CATCH-Studie klären. In die prospektive Studie wurden Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen, die am NCT Heidelberg in Behandlung waren. Bei 412 dieser Frauen konnte das Tumorerbgut vollständig molekular charakterisiert, im Zusammenhang mit der detaillierten Krankengeschichte im interdisziplinären molekularen Tumorboard diskutiert und der Krankheitsverlauf nachbeobachtet werden. Dazu analysierten die Forschenden unter anderem das gesamte Erbgut des Tumors sowie auch die Tumor-RNA. So konnten sie relevante Biomarker identifizieren, die mit einfachen Paneltests, die auf wenige Hundert Gene begrenzt sind, nicht entdeckt worden wären. Die Analysen bildeten die Grundlage für maßgeschneiderte Therapieentscheidungen.
Fortschreiten der Erkrankung verhindert
Fast jede zweite Patientin (44 %) konnte eine vom Tumorboard empfohlene Therapie erhalten, weil gegen genetische Auffälligkeiten ihrer Erkrankung spezifisch zielgerichtete Wirkstoffe verfügbar waren. Diese Behandlungsrate übertrifft die Werte anderer internationaler Programme der Präzisionsonkologie deutlich. Besonders bemerkenswert: Bei einem Drittel der Patientinnen führte die molekular gesteuerte Therapie zu einer um mindestens 50 % längeren progressionsfreien Überlebenszeit im Vergleich zur Standardtherapie. Das Fortschreiten der Erkrankung wurde also bei einem Teil der Patientinnen für eine gewisse Zeit verhindert.
Insgesamt 86 % der molekular gesteuerten medikamentösen Therapien erfolgten off-label. Rückblickend zeigt sich, dass ein erheblicher Teil dieser Arzneimittel inzwischen für die Behandlung von Brustkrebs zugelassen ist – ein Zeichen für die Innovationskraft von CATCH.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine ganzheitliche molekulare Analyse klinisch relevante Vorteile für Patientinnen bringen kann. Wir identifizieren und nutzen damit Therapieoptionen, die sonst unentdeckt bleiben“, sagt Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss, Sektion Gynäkologische Onkologie am NCT Heidelberg und UKHD, Seniorautor. Mit CATCH sei es gelungen, die molekulare Diagnostik mit klinischer Entscheidungsfindung eng zu verzahnen. Die Studie unterstreiche, dass Präzisionsonkologie in der Routineversorgung technisch machbar und medizinisch sinnvoll ist.
