Mittels Einzelzell-Sequenzierungen an Gehirnen von ausgeruhten und schlafentzogenen Tieren fanden die Forschenden, dass in bestimmten Neuronen, den dFBNs, nach Schlafentzug fast ausschließlich Gene hochreguliert wurden, die für Proteine der Atmungskette und der ATP-Synthese kodieren. Diese Genantwort war einzigartig für diese Zellgruppe.

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Energieüberschuss als Auslöser von Schlafdruck

Nach Wachphasen zeigten die Mitochondrien in diesen Neuronen Fragmentierung, vermehrte Kontakte zum endoplasmatischen Retikulum und Anzeichen beschleunigten Abbaus – alles reversibel nach Erholungsschlaf. Entscheidend war die Beobachtung, dass während des Wachseins in den dFBNs der ATP-Spiegel anstieg, weil dieser durch Wachreize gehemmt waren und weniger Energie verbrauchten. Dadurch kam es zu einer Überfüllung der Elektronentransportkette mit NADH und Coenzym Q, was vermehrt reaktive Sauerstoffspezies entstehen ließ. Genau dieser Elektronenüberschuss erwies sich als treibende Ursache des Schlafdrucks. Wurde dieser Überschuss über die Expression einer alternativen Oxidase abgeleitet oder die Atmungskette künstlich entkoppelt, sank der Schlafdruck signifikant.

Umgekehrt löste die künstliche Erzeugung eines Protonengradienten an den Mitochondrien – unabhängig vom Elektronenfluss – Schlaf aus. Die gezielte Veränderung der Mitochondrienform beeinflusste ebenfalls den Schlaf: Fusion verlängerte ihn, Fission verkürzte ihn. Parallel änderte sich die elektrische Erregbarkeit dieser Neuronen, was ihre Rolle als zentrale Schaltstelle bestätigte.

Die Daten deuten darauf hin, dass Schlaf ein unvermeidlicher Preis für aeroben Stoffwechsel ist. Die schlafregulierenden Neuronen wirken wie ein Frühwarnsystem, das die Notwendigkeit einer Betriebspause signalisiert, sobald die zellulären Kraftwerke überlastet sind und mit den Nebenprodukten der Energiegewinnung kämpfen. Diese Form mitochondrialer Ermüdung könnte damit der lange gesuchte physiologische Mechanismus sein, der den fundamentalen Drang zu schlafen erklärt.

Brustkrebs hat im metastasierten Stadium nach wie vor eine schlechte Prognose. Die derzeitige Therapie kann die Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium zwar einige Zeit aufhalten. Dennoch ist Brustkrebs mit rund 18.500 Todesfällen pro Jahr in Deutschland die häufigste Ursache für Frauen, an Krebs zu versterben. Lässt sich die Therapie von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs durch Medikamente verbessern, die auf das individuelle genetische Profil ihres Tumors zugeschnitten sind? Diese Frage wollen Heidelberger Ärzte und Wissenschaftler mit der CATCH-Studie klären. In die prospektive Studie wurden Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen, die am NCT Heidelberg in Behandlung waren. Bei 412 dieser Frauen konnte das Tumorerbgut vollständig molekular charakterisiert, im Zusammenhang mit der detaillierten Krankengeschichte im interdisziplinären molekularen Tumorboard diskutiert und der Krankheitsverlauf nachbeobachtet werden. Dazu analysierten die Forschenden unter anderem das gesamte Erbgut des Tumors sowie auch die Tumor-RNA. So konnten sie relevante Biomarker identifizieren, die mit einfachen Paneltests, die auf wenige Hundert Gene begrenzt sind, nicht entdeckt worden wären. Die Analysen bildeten die Grundlage für maßgeschneiderte Therapieentscheidungen.

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Fortschreiten der Erkrankung verhindert

Fast jede zweite Patientin (44 %) konnte eine vom Tumorboard empfohlene Therapie erhalten, weil gegen genetische Auffälligkeiten ihrer Erkrankung spezifisch zielgerichtete Wirkstoffe verfügbar waren. Diese Behandlungsrate übertrifft die Werte anderer internationaler Programme der Präzisionsonkologie deutlich. Besonders bemerkenswert: Bei einem Drittel der Patientinnen führte die molekular gesteuerte Therapie zu einer um mindestens 50 % längeren progressionsfreien Überlebenszeit im Vergleich zur Standardtherapie. Das Fortschreiten der Erkrankung wurde also bei einem Teil der Patientinnen für eine gewisse Zeit verhindert.

Insgesamt 86 % der molekular gesteuerten medikamentösen Therapien erfolgten off-label. Rückblickend zeigt sich, dass ein erheblicher Teil dieser Arzneimittel inzwischen für die Behandlung von Brustkrebs zugelassen ist – ein Zeichen für die Innovationskraft von CATCH.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine ganzheitliche molekulare Analyse klinisch relevante Vorteile für Patientinnen bringen kann. Wir identifizieren und nutzen damit Therapieoptionen, die sonst unentdeckt bleiben“, sagt Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss, Sektion Gynäkologische Onkologie am NCT Heidelberg und UKHD,  Seniorautor. Mit CATCH sei es gelungen, die molekulare Diagnostik mit klinischer Entscheidungsfindung eng zu verzahnen. Die Studie unterstreiche, dass Präzisionsonkologie in der Routineversorgung technisch machbar und medizinisch sinnvoll ist.

Alzheimer ist eine Volkskrankheit, in Deutschland bekommen jedes Jahr fast 450.000 Menschen diese Diagnose. Der demografische Wandel lässt zudem einen nennenswerten Anstieg der Demenz-Diagnosen befürchten. „Umso mehr sollten wir uns Gedanken machen, wie wir einerseits den Aufwärtstrend stoppen und andererseits Betroffenen helfen können, möglichst lange bei hoher Lebensqualität mit dieser Erkrankung leben zu können“, erklärt Prof. Dr. med. Peter Berlit, Generalsekretär der DGN.

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Zwei Antikörpertherapien gegen Alzheimer sind nun verfügbar

Seit diesem Jahr sind zwei Antikörper verfügbar, Lecanemab und Donanemab. Letzterer ist erst seit Anfang November auf dem deutschen Markt erhältlich. „Damit können wir erstmals kausal in den Krankheitsmechanismus eingreifen“, so Berlit. Die Medikamente entfernen die krankheitstypischen Amyloid-Ablagerungen im Gehirn, die mit zum kognitiven Abbau führen. So kann mit den Antikörpern eine Progressionsverlangsamung von etwa 30 % erreicht werden. „Das ist ein effektiver Gewinn an qualitativer Lebenszeit. Da die Antikörper nur in den Frühstadien eingesetzt werden, verlängern sie die Phase der Erkrankung, in der die Betroffenen kaum oder wenig beeinträchtigt sind.“

Der Experte räumt allerdings auch ein, dass die Therapie ihren Preis hat. Damit meint er weniger die tatsächlichen Kosten – man geht im Moment von Jahrestherapiekosten von ca. 24.000-26.000 Euro aus – als vielmehr die Kosten im übertragenen Sinne: Denn die Therapie habe Nebenwirkungen, nicht selten komme es zu „Amyloid-related Imaging Abnormalities“ (ARIA): Ödembildungen und kleinen Blutungen im Gehirn. Diese machten sich zwar mehrheitlich klinisch kaum bemerkbar, in seltenen Fällen, insbesondere bei erhöhtem Blutungsrisiko und bei Personen mit zwei Kopien eines bestimmten Risikogens (APOE4), könnten sie jedoch gefährlich werden, z. B. zu schweren Hirnblutungen führen. Diese homozygoten Trägerinnen und Träger des Gens wurden daher von der Therapie ausgeschlossen. Hinzu kommen weitere Gegenanzeigen, z. B. MRT-Hinweise auf früher stattgehabte intrazerebrale Hämorrhagien oder ausgeprägte Schädigungen der kleinen Hirngefäße, eine laufende Therapie mit Antikoagulantien oder eine schlecht eingestellte Hypertonie – und andere. „Man bemerkt schnell, dass darunter viele Diagnosen sind, die in der älteren Population sehr häufig sind. Für den klinischen Alltag bedeutet das, dass wir die neuen Antikörper nur bei einem Teil der Patientinnen und Patienten einsetzen können“, so Berlit. Hinzu kommen all jene Erkrankten, deren Alzheimer-Pathologie bereits zu weit fortgeschritten ist, um die Therapie zu beginnen. „Die Mehrheit der Betroffenen kommt zum heutigen Zeitpunkt nicht für die innovativen Medikamente infrage“, lautet das Fazit von Berlit.

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Mit Lebensstilanpassungen lässt sich ein noch besserer Effekt erreichen

Dennoch bedeute das nicht, dass es ansonsten keine Möglichkeiten zur Progressionsverlangsamung gebe – im Gegenteil: „Mit einem aktiven und gesunden Lebensstil lässt sich der kognitive Abbau um Jahre verzögern“, betont Berlit. Erst vor wenigen Tagen wurde beispielsweise in „Nature Medicine“ eine wegweisende Studie [DOI 10.1038/s41591-025-03955-6] publiziert, in der bei 296 kognitiv unbeeinträchtigten Personen longitudinal über einen Zeitraum von bis zu 14 Jahren die mittels Schrittzähler gemessene körperliche Aktivität, Aß- und Tau-PET-Daten sowie die Ergebnisse der jährlichen kognitiven Untersuchung ausgewertet wurden. Analysiert wurde, ob körperliche Aktivität mit einem langsameren kognitiven und funktionellen Rückgang durch unterschiedliche Ausprägung der Aß- und Tau-Akkumulation verbunden ist. Diese Hypothese bestätigte sich im Ergebnis. Es zeigte sich eine „dosisabhängige“ Wirkung von Bewegung bei einem täglichen Pensum von 5.000 bis 7.500 Schritten, und der Effekt dieses im Verhältnis moderaten Bewegungspensums war enorm: Im Vergleich zu inaktiven Personen war der kognitive Abbau bei steigender körperlicher Aktivität um 40 % bis 51 % geringer. „Das ist spektakulär. Es bedeutet, allein mit regelmäßiger moderater Bewegung lässt sich der kognitive Abbau nahezu halbieren“, betont Berlit.

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Über 40 % Risikoreduktion durch weitere Lebensstilmaßnahmen

Bereits 2020 hatte eine in „Lancet“ publizierte Studie [DOI 10.1016/S0140-6736(20)30367-6] gezeigt, dass gut 40 % des Demenz-Risikos auf modifizierbare Faktoren zurückzuführen sind. In den mittleren und höheren Lebensjahren sind das Schwerhörigkeit, traumatische Hirnverletzungen, Bluthochdruck, Alkohol, Adipositas, Rauchen, Depression, soziale Isolation, Bewegungsarmut, Luftverschmutzung und Diabetes. 2024 ergänzte die Lancet-Kommission dann noch Sehschwäche und hohe Cholesterinwerte. Bewegungsarmut nimmt in dieser älteren Studie nur einen Risikoanteil von 2 % ein, in der neu publizierten „Nature“-Studie konnte das Progressionsrisiko jedoch um über 40 % allein durch Sport gesenkt werden – ein großer Unterschied also. Der ist aber nach Ansicht des Experten nicht unbedingt ein Widerspruch.

„Regelmäßiger Sport hat auch einen positiven Einfluss auf die anderen Risikofaktoren. Wer körperlich aktiv ist, hat in der Regel weniger Gewichtsprobleme, seltener Bluthochdruck, erhöhte Lipidwerte oder Diabetes mellitus Typ 2. Auch ist bekannt, dass Sport bei Depression hilft, und oft ist Sport ja auch ein sozialer Event und bringt Menschen zusammen, wie z. B. bei Lauftreffs oder beim Tanzen. Ideal ist ohnehin, wenn körperliche und geistige Stimulation zusammenkommen.“

Und von einer Demenz Betroffene können sogar noch mehr tun, als die „Lancet-Kommission“ empfiehlt. Die S3-Leitlinie „Demenzen – Living Guideline“ (AWMF-Nr. 038-013), an der die DGN federführend beteiligt war, rät zu kognitivem Training, das in der Regel von Neuropsychologen oder Ergotherapeuten durchgeführt wird. Auch eine Musiktherapie wird empfohlen. Das Erlernen und Praktizieren von Fremdsprachen kann ebenfalls einen wesentlichen Beitrag leisten, wie eine aktuelle Studie zeigt: Personen mit Multilingualität haben ein deutlich niedrigeres Demenz-Risiko.

Sehr gut belegt ist auch der Nutzen einer gesunden Ernährung. Berlit rät zur mediterranen oder zur nordischen Diät mit einem hohen Salat-, Frucht- und Gemüseanteil. Wichtig sind dabei frisch zubereitete Speisen, denn verschiedene Studien haben gezeigt, dass hochverarbeitete Lebensmittel den kognitiven Abbau verstärken [DOI 10.1007/s00415-023-12033-1]. Nicht zuletzt sind der Verzicht auf Nikotin und Alkohol und ausreichender Schlaf wichtige Faktoren für die Hirngesundheit.

„Das Wichtige ist, dass all diese Maßnahmen auch dann noch helfen, wenn bereits erste Gedächtnisstörungen vorliegen. Nimmt man all das zusammen, lässt sich das Fortschreiten der Erkrankung signifikant verlangsamen – und zwar ganz ohne Risiken und Nebenwirkungen.“

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Antikörper, Lebensstil - bestenfalls kein „oder“, sondern ein „und“!

Der Experte möchte aber nicht missverstanden werden: „Die modernen Therapien und ein gesunder Lebensstil spielen sich nicht gegenseitig aus.“ Klar sollte aber werden, dass der wahrscheinlich größere Effekt durch Lebensstiländerungen erzielt wird und jeder Betroffene diese konsequent umsetzen sollte, und zwar unabhängig davon, ob er oder sie für eine Antikörpertherapie geeignet ist oder nicht. „Bestenfalls addieren sich die positiven Effekte.“