Inclisiran ist eine small-interfering RNA (siRNA), die auf die hepatische Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9)-Messenger (m)RNA abzielt und die PCSK9-Produktion blockiert, was letztlich in eine Reduktion des zirkulierenden LDL-Cholesterins (LDL-C) mündet.

Da Statine PCSK9 hochregulieren, und die meisten Patientinnen und Patienten in vorherigen Studien Inclisiran zusätzlich zu Statinen erhielten, ist unklar, ob die Kombination die lipidsenkende Wirkung der siRNA womöglich kompromittiert. Um herauszufinden, wie gut diese in Monotherapie funktioniert, hat eine Forschungsgruppe in einer vom Hersteller unterstützten klinischen Studie gezielt eine Kohorte gewählt, die nach Leitlinien nicht unbedingt mit Lipidsenkern behandelt werden muss: Patientinnen und Patienten mit primärer Hypercholesterinämie, die nur ein geringes bis grenzwertig erhöhtes Risiko haben, eine atherosklerotische kardiovaskuläre ­Erkrankung (ASCVD) zu entwickeln.

Einschlusskriterien waren ein Alter von 18 bis 75 Jahren, ein Nüchtern-LDL-C von 100 bis 190 mg/dl und ein 10-Jahres-ASCVD-Risiko < 7,5 %. Patienten und Patientinnen mit vorbestehender ASCVD, Diabetes mellitus oder familiärer Hypercholesterinämie waren ausgeschlossen.

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Kein Vergleich mit Statinen

Von insgesamt 350 Teilnehmenden erhielten nach 2:1:1-Randomisierung 174 Inclisiran 300 mg subkutan an Tag 1 und 90; 89 bekamen 90 mg/d Ezetimib oral. Dazu erhielten beide Gruppen das jeweils ergänzende Placebo, während die eigentliche Placebo-Gruppe mit 87 Personen 2 Scheinmedikamente, ein orales und ein subkutanes, erhielt.

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Alternative, wenn keine Statine möglich

Der Anteil der Frauen lag bei 62,26 %, 39,7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Das Durchschnittsalter betrug 46,1 Jahre. Zu Baseline betrug der mittlere LDL-C-Wert 135,4 mg/dl, der Body-Mass-Index 29,8 kg/m2 und das geschätzte mediane 10-Jahres-ASCVD-Risiko 2,2 %. Durchschnittlich stieg der LDL-C-Wert bis Tag 150 unter Placebo um 1,4 % und ging unter Ezetimib um 11,2 % und unter Inclisiran um 46,5 % zurück. Der Unterschied gegenüber Placebo wie auch Ezetimib war unter der siRNA-Therapie signifikant.

Auch hinsichtlich anderer Lipide und Lipoprotein A erwies sich Inclisiran als günstiger. Die Verträglichkeit war gut, neue Sicherheitssignale wurden nicht gefunden.

Wegen der bekannten Adhärenz- und Verträglichkeitsprobleme unter Statintherapie sieht die Autorengruppe aufgrund der Studie eine Monotherapie mit dem nur halbjährlich zu verabreichenden Inclisiran perspektivisch als Alternative, zumindest bei Patientinnen und Patienten mit ähnlicher Ausgangslage wie in der aktuellen Studie.