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Onkologie

Neue Systemtherapien

Pankreaskarzinom

Prof. Dr. med. Manfred P. Lutz, Jérôme Schwingel, DR. MED. Miriam Decker

9.9.2020 10:44

Das Pankreaskarzinom ist die vierthäufigste Krebserkrankung in Deutschland, mit zunehmender Inzidenz. Einzige kurative Therapiemöglichkeit bleibt die radikale onkologische Resektion, ergänzt durch eine (neo-)adjuvante Therapie. Bei der systemischen Therapie gibt es neue, zum Teil auch zielgerichtete Therapieoptionen.

Maligne Neoplasien des Pankreas sind fast immer duktale Adenokarzinome. Grundsätzlich abzugrenzen sind neuroendokrine Tumoren. Für Pankreasmetastasen, die etwa 2 % aller Pankreastumoren ausmachen, sind häufig Nierenzellkarzinome, Mammakarzinome, kleinzellige Bronchialkarzinome oder maligne Melanome verantwortlich. Zystadenokarzinome, Azinuszellkarzinome und andere Histologien sind Raritäten.

Frühsymptome zeigen sich unspezifisch, sodass bei Diagnose meist eine fortgeschrittene Erkrankung vorliegt. Einzig kurativer Ansatz bleibt die chirurgische Resektion mit (neo-)adjuvanter Therapie, die für ca. 15 % der Patienten infrage kommt. Darüber hinaus handelt es sich beim Pankreaskarzinom um eine Erkrankung des älteren Menschen. Das mittlere

Erkrankungsalter liegt mit 72 Jahren für Männer und 75 Jahren für Frauen jeweils zwei bzw. sechs Jahre über dem mittleren Erkrankungsalter für andere ­Malignome.

Lange Zeit galt das Pankreaskarzinom als therapieresistent. Erst als Gemcitabin 1997 seine Überlegenheit gegen 5-Fluorouracil unter Beweis stellen konnte, war der Weg zur effektiven Tumortherapie gebahnt, die sich kontinuierlich weiter entwickelt hat. Trotz allem hat sich an der insgesamt schlechten Prognose und der nach wie vor fehlenden

Möglichkeit zur Früherkennung nichts Wesentliches geändert. Wir geben im Folgenden einen Überblick über die aktuelle Therapiestruktur der einzelnen Krankheitsstadien, ergänzt durch aktuelle Forschungsergebnisse.

Das metastasierte Pankreaskarzinom

Der Ansatz beim metastasierten Pankreaskarzinom ist nach wie vor palliativ. Im Vergleich zu Gemcitabin als Monotherapie führt die Kombination von Gemcitabin mit nab-Paclitaxel zu einer Verbesserung der Ansprechrate von 7 % auf 23 % und zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens von 6,7 auf 8,5 Monate. Auch das FOLFIRINOX-Schema, das 5-Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan und Oxaliplatin kombiniert, ist der Monotherapie mit Gemcitabin signifikant überlegen bei erhaltener Lebensqualität. Es erhöht die Ansprechrate von 9,4 % auf 31,6 % und verlängert das Gesamtüberleben von 6,8 Monaten auf 11,1 Monate (Abb. 1). Zu beachten ist, dass vor allem unter FOLFIRINOX teils schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, insbesondere Knochenmarkstoxizität, Diarrhoen und Neuropathie, sodass dieses Schema besonders für jüngere Patienten in gutem Allgemeinzustand infrage kommt. Daneben ist aufgrund des guten Nebenwirkungsprofils die Monotherapie mit Gemcitabin nach wie vor für ältere oder schwer vorerkrankte Patienten eine gute Option. Dies erlaubt die Therapie individuell an den Allgemeinzustand und die Komorbiditäten des ­Patienten anzupassen.

Wichtig ist, dass auch Patienten, die unter Systemtherapie keine morphologische Remission der Tumormasse zeigen, klinisch durch Symptomkontrolle profitieren können.

Kommt es zum Progress oder zu nicht tolerierbaren Nebenwirkungen, ist eine Zweitlinientherapie möglich und inzwischen zumindest zum Teil durch randomisierte Studien belegt. Nach Vortherapie mit einem Gemcitabin-haltigen Schema führt die Kombination von 5-Fluorouracil und nanoliposomalem Irinotecan (nal-IRI) zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens von 4,2 auf 6,1 Monate gegenüber 5-Fluorouracil. Eine Alternative ist die Kombination von 5-Fluorouracil mit ­Oxaliplatin. Wurde initial mit FOLFIRINOX behandelt, ist in der zweiten Linie eine Gemcitabin-basierte Therapie, mit oder ohne nab-Paclitaxel, möglich (Abb. 2).

Einige targeted therapies haben für spezielle Indikationen Einzug in die Zweit­linientherapie erhalten. Patienten mit BRCA1/BRCA2 Keimbahnmutationen und stabilem Verlauf unter platinhaltiger Therapie profitieren von einer Erhaltungstherapie mit Olaparib, einem Inhibitor des DNA-Reparaturenzyms PARP. Vorläufige Daten zeigen zwar noch keine Verlängerung der Überlebenszeit, bei knapp 20 % der Patienten wird aber eine lang anhaltende Krankheitsstabilisierung über mehrere Jahre beobachtet und die Zeit ohne Progress verlängert sich im Median von 3,8 auf 7,4 Monate. Erste Fallberichte ­weisen auch auf eine Wirksamkeit des TRK-Inhibitors Larotrectinib bei Patienten mit NTRK-Genfusion und bei den seltenen mikrosatelliten instabilen Tumoren ist eine Immuntherapie möglich.

Eine palliativmedizinische Mitbetreuung ist bereits bei Einleitung der Erstlinientherapie sinnvoll. Best Supportive Care sollte dem Patienten als Therapiealternative insbesondere dann angeboten werden, wenn unter der systemischen Therapie keine Symptomkontrolle erreicht werden kann. Die zusätzliche Radiotherapie bringt keinen Prognosevorteil, kann jedoch im Falle schmerzhafter ossärer Metastasen oder im Falle zerebraler Filiae sinnvoll sein.

Das operable Pankreaskarzinom

Operabilität ist beim Pankreaskarzinom die wichtigste Voraussetzung für einen kurativen Ansatz. Basierend auf einer initialen Bildgebung (meist mit CT +/- Endosonografie, alternativ mittels MRT) werden operable von grenzwertig operablen und primär inoperablen lokal fortgeschrittenen Karzinomen unterschieden.

Nach einer makroskopisch vollständigen Resektion (R0 oder R1) verbessert die adjuvante Chemo­therapie mit Gemcitabin die 5-Jahres-Überlebens­rate von 10,4 % auf 20,7 %. Zehn Jahre nach der Operation leben noch 12,2 % der adjuvant behandelten Patienten gegenüber 7,7 % mit einer rein operativen Therapie.

Auch hier ist die Kombinationstherapie dem alleinigen Gemcitabin überlegen. So verlängert die platinbasierte Therapie mit modifiziertem FOLFIRINOX das mediane Gesamtüberleben von 35,0 Monaten unter Gemcitabin auf 54,4 Monate, und die 3-Jahres-Überlebensrate von 48,6 % auf 63,4 % (Abb. 3). Jedoch muss auch hier eine deutlich höhere Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen beachtet werden. Ähnliche Ergebnisse wurden für die Kombination von Gemcitabin mit dem Fluoropyrimidin Capecitabin berichtet. Die adjuvante Systemtherapie sollte innerhalb von zwölf Wochen postoperativ begonnen ­werden. Nachteil beim postoperativen Ansatz ist die hohe Morbidität. Bei der Pankreatikoduodenektomie bzw. Pankreaslinksresektion handelt es sich um folgeträchtige Eingriffe, weshalb nur die Hälfte der Patienten eine adjuvante Therapie erhält. Auch zeigt die hohe Rate an R1- und N+-Resektionen (bis zu 60 % respektive 80 %), dass es sich selbst beim als operabel eingeschätzten Pankreaskarzinom um eine systemische Erkrankung handelt, die möglicherweise besser durch eine neoadjuvante Chemotherapie oder gar Radiochemotherapie behandelt wird. Dies hat dazu geführt, dass die neoadjuvante Therapie in den Fokus der klinischen Studien gerückt ist, sich aber mangels Daten in der Therapie des operablen Pankreaskarzinoms noch nicht als Standardverfahren durchsetzen konnte. Hingegen weisen erste Studienergebnisse auf einen Vorteil für Patienten mit grenzwertig resektablen Tumoren hin.

Das lokalisierte, primär inoperable Pankreaskarzinom

Beim lokalisierten Pankreaskarzinom ohne Fernmetastasen spricht häufig die lokale Tumorausdehnung gegen eine onkologisch sinnvolle oper­ative Therapie. Wichtigste Kriterien sind hierbei die Ummauerung der großen arteriellen Bauchgefäße, seltener auch eine ausgedehnte Beteiligung des Pfortadersystems, die eine komplikationsarme chirurgische Rekonstruktion bei erhaltener Prognose unmöglich machen. Durch eine primäre Chemotherapie kann in einigen Fällen eine operable Situation erreicht werden, weswegen eine engmaschige und multidisziplinäre Reevaluation unter laufender Therapie notwendig ist. Zur eindeutigen Bewertung der Operabilität kann auch eine explorative Laparotomie sinnvoll sein.

Eine besondere Gruppe unter den lokal fortgeschrittenen Neoplasien sind Borderline-resektable ­Tumoren, bei denen eine sichere Entscheidung über die R0-Resektabilität anhand der Bildgebung nicht möglich ist. Hier konnte die ESPAC-5F-Studie an insgesamt 98 Patienten erstmals zeigen, dass eine neoadjuvante ­Therapie die 1-Jahres-Überlebensrate von 42 % bei primärer Operation auf 77 % nach Vortherapie verbessert. Als neoadjuvante Optionen wurden entweder Capecitabin in Kombination mit Bestrahlung oder Gemcitabin bzw. FOLFIRINOX eingesetzt, wobei FOLFIRINOX die beste Prognoseverbesserung zeigte (Abb.  4).

Supportive Therapie

Frühe Pankreaskarzinome sind oft wenig symptomatisch, mit fortschreitender Erkrankung besteht jedoch eine zunehmend hohe Symptomlast.

Oft leiden die Patienten an ausgeprägten Schmerzen. Typisch sind Rückenschmerzen durch die neurale Infiltration des Primärtumors und gelegentlich ossäre Filiae. Für die ossäre Metastasierung und seltener auch bei lokalisierten Tumoren kann eine analgetische Bestrahlung eingesetzt werden.

Insbesondere bei Pankreaskopfkarzinomen besteht meist ein Verschlussikterus, der zu Cholangitiden mit relevanter Morbidität führen kann. Eine biliäre Drainage wird durch die endoskopische retrograde Cholangiografie mit Stenteinlage erreicht. Ist diese bei Patienten nach Pankreatikoduodenektomie schwierig, besteht die Möglichkeit einer perkutanen Drainage.

Durch lokale Tumorinfiltration ins Duodenum oder durch Peritonealkarzinose können Passagestörungen entstehen, die eine orale Ernährung fast unmöglich machen. Hier sind endoskopische Duodenalstents oder die chirurgische/endoskopische Gastroenterostomie hilfreich.

Eine Peritonealkarzinose führt außerdem häufig zu Aszites, der durch Diuretika typischerweise nicht zu beherrschen ist. Um eine angemessene Symptomkontrolle zu erzielen und die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten zu reduzieren, eignen sich hier Aszitesdauerdrainagen.

Ausblick

Das Pankreaskarzinom hat, trotz aller Studien und Innovationen, nach wie vor eine schlechte Prognose. Die einzige Chance zur Heilung bietet eine möglichst frühe Diagnosestellung. Bisher ist keine Screeningmethode bekannt, die in der Lage ist, bei asymptomatischen Patienten die krebsspezifische Mortalität zu senken. Selbst bei familiärer Häufung werden regelmäßige Untersuchungen nicht empfohlen. Da die typischen Frühsymptome wie Rücken- und Bauchschmerzen unspezifisch sind, ist es wichtig, die initiale Versorgung bei Beschwerden zu optimieren. Einen Beitrag hierzu versucht die PaSaar-Studie (Pankreaskarzinom im Saarland) zu leisten, bei der die Diagnosegeschichte von Betroffenen nachvollzogen wird.

Bisher existieren keine validierten Prädiktoren für ein Therapieansprechen auf die Systemtherapie. Die ESPAC-6-Studie wird anhand der adjuvanten Therapie untersuchen, ob sich genetische Marker finden lassen, um eine Systemtherapie von Anfang an zielgerichtet einzusetzen.

Fazit

Das Pankreaskarzinom bleibt eine Erkrankung mit schlechter Prognose, dessen Häufigkeit stetig zunimmt. Nachdem die Erkrankung lange als resistent gegen systemische Tumortherapien galt, sind heute effektive Behandlungen bekannt. Die Operation als Teil eines multimodalen Konzepts bleibt jedoch die einzige kura-tive Option.

Aktuelle Strategien zielen vor allem darauf ab, jedem Patienten die für ihn richtige Therapie zukommen zu lassen und stellen die Frage, wie die vorhandenen Ansätze optimal sequenziert werden können. Hauptfokus sind neoadjuvante Ansätze bei lokalisierten Tumoren und die zielgerichtete, an molekularen Charakteristika orientierte Therapie bei fortgeschrittenen Tumorleiden.

Aufgrund der häufig ausgeprägten Symptomlast ist die supportive Therapie ein wichtiger Baustein in der Behandlung. Eine Früherkennung bei asymptomatischen Patienten ist mit den aktuellen Verfahren nur selten möglich. Patienten mit familiärer Häufung wird primär eine beschwerdeorientierte Diagnostik empfohlen.

Der Autor

Prof. Dr. med. Manfred P. Lutz
Chefarzt
Innere Medizin und Gastroenterologie
Caritasklinikum St. Theresia
Rheinstraße 2
66113 Saarbrücken
Tel.: +49 (0)681 / 406 - 1001
m.lutz@caritasklinikum.de

Der Autor

Jérôme Schwingel
Assistenzarzt
Innere Medizin und Gastroenterologie
Caritasklinikum St. Theresia
Rheinstraße 2
66113 Saarbrücken
j.schwingel@caritasklinikum.de

Die Autorin

Dr. med. Miriam Decker
Oberärztin
Innere Medizin und Gastroenterologie
Caritasklinikum St. Theresia
Rheinstraße 2
66113 Saarbrücken
mi.decker@caritasklinikum.de

Literatur bei den Autoren

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