Uterusmyome und Endometriose sind häufige, estrogenabhängige Erkrankungen, die eine erhebliche Morbidität verursachen und die Lebensqualität betroffener Frauen beeinträchtigen können. Einen neuen Behandlungsansatz bieten die oralen Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-Rezeptorantagonisten Relugolix und Linzagolix.
Uterusmyome und Endometriose gehören zu den häufigsten gutartigen, estrogenabhängigen Erkrankungen des weiblichen Genitaltrakts. Beide Entitäten treten überwiegend im reproduktiven Alter auf und sind durch zyklusabhängige Symptomatik sowie eine hohe Rezidivrate gekennzeichnet. Die Pathophysiologie beider Erkrankungen ist komplex und multifaktoriell, wobei Steroidhormone – insbesondere Estradiol und Progesteron – eine zentrale Rolle in der Krankheitsentstehung und -progression einnehmen.
Die Myomentwicklung wird durch Estrogene, insbesondere Estradiol, sowie durch Progesteron wesentlich gesteuert. Beide Hormone fördern die Zellproliferation, die extrazelluläre Matrixbildung und die Angiogenese innerhalb der Tumoren [1]. Studien zeigen, dass Myomzellen eine erhöhte Expression von Estrogen- und Progesteronrezeptoren aufweisen, was sie sensitiv für hormonelle Stimuli macht [2].
Basis der neuen Therapien ist die hormonelle Abhängigkeit.
Endometriose ist definiert durch das ektopische Vorkommen endometriumähnlichen Gewebes außerhalb der Uterushöhle. Auch hier spielen Estradiol und Progesteron eine Schlüsselrolle: Estradiol wirkt proliferativ auf das ektopische Endometrium und fördert die Expression proinflammatorischer Mediatoren [3]. Im Gegensatz dazu besteht bei vielen Patientinnen mit Endometriose eine Progesteronresistenz, was sich in einer reduzierten Expression progesteronabhängiger Gene und einer gestörten Dezidualisierung äußert [4].
Die hormonelle Abhängigkeit beider Erkrankungen bildet die Grundlage für zahlreiche konservative Therapieansätze. Die Einführung oraler GnRH-Rezeptorantagonisten wie Relugolix und Linzagolix bietet nun neue therapeutische Möglichkeiten.
Relugolix-Kombinationstherapie
Relugolix ist ein nicht peptidischer, oraler GnRH-Rezeptorantagonist, der die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse durch kompetitive Hemmung der GnRH-Rezeptoren in der Hypophyse moduliert. Dies führt zu einer Suppression der gonadotropen Hormone LH und FSH und infolgedessen zu einer Reduktion der Ovarialhormone Estradiol und Progesteron. Um hypoestrogene Nebenwirkungen zu minimieren, wird Relugolix in Kombination mit einer Add-back-Therapie (ABT) aus 1 mg Estradiol und 0,5 mg Norethisteronacetat verabreicht .
In den Phase-III-Studien SPIRIT 1 und SPIRIT 2 wurde die Wirksamkeit der Relugolix-Kombinationstherapie bei Frauen mit moderaten bis schweren endometrioseassoziierten Schmerzen untersucht [5]. Die Ergebnisse zeigten signifikante Verbesserungen bei Dysmenorrhö, nicht menstruellen Beckenschmerzen und Dyspareunie im Vergleich zu Placebo. Zudem blieb die Knochendichte über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren stabil. Die Relugolix-Kombinationstherapie ist in der EU zur Behandlung von moderaten bis schweren Symptomen von Uterusmyomen und zur symptomatischen Behandlung der Endometriose bei Frauen im gebärfähigen Alter zugelassen, die zuvor medikamentös oder chirurgisch behandelt wurden.
Linzagolix
Linzagolix ist ebenfalls ein oraler, nicht peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der die Sekretion von LH und FSH durch kompetitive Hemmung der GnRH-Rezeptoren reduziert. Dies führt zu einer dosisabhängigen Suppression der Ovarialhormone. Linzagolix kann sowohl mit als auch ohne ABT verabreicht werden, wobei die Kombination mit ABT empfohlen wird, um hypoestrogene Nebenwirkungen zu minimieren.
In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie EDELWEISS 3 wurde die Wirksamkeit von Linzagolix bei Frauen mit Endometriose untersucht [6]. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Reduktion von Dysmenorrhö und nicht menstruellen Beckenschmerzen im Vergleich zu Placebo. Die medianen Serum-Estradiolspiegel bei Patientinnen, die 200 mg Linzagolix mit ABT erhielten, lagen im Bereich von 20 bis 60 pg/ml, was mit einer effektiven Symptomkontrolle und minimalen Nebenwirkungen assoziiert war. Linzagolix ist in der EU zur Behandlung von moderaten bis schweren Symptomen von Uterusmyomen und zur symptomatischen Behandlung der Endometriose bei Frauen im gebärfähigen Alter zugelassen, die zuvor medikamentös oder chirurgisch behandelt wurden.
