Für die Therapie des kutanen Lupus stehen inzwischen neben den lang erprobten, günstigen Anti-Malariamitteln potente Anti-Interferone zur Verfügung – die teurer und weniger erprobt sind. Trotzdem muss eine erfolgreiche Therapie nicht entweder/oder bedeuten.
Wie Prof. Dr. med. Claudia Günther (Dresden) berichtete, hat der kutane Lupus erythematodes (CLE) ein breites Spektrum an Ausprägungen, ist klinisch oft schwer einzuschätzen und nicht immer leicht von Rosazea und Ekzemen abzugrenzen. Die Hauptformen des CLE sind
Der reine CLE ist mit einer Inzidenz von 4 : 100 000 eine seltene Erkrankung. In 80 % der Fälle besteht ein systemischer LE, am häufigsten beim ACLE [1,2].
Therapie und Eskalation
Bei einer lokalisierten Erkrankung mit wenigen Läsionen kann man topische Steroide einsetzen, die im Verlauf auf Calcineurin-Inhibitoren deeskaliert werden. Zudem sollten Erkrankte Risikofaktoren und Trigger für die Erkrankung wie Sonne, Rauchen und Kälteexposition meiden. Bestehen kleine Läsionen an der Lippe oder plaqueartige Läsionen, sind oft Klasse-III- und -IV-Steroide erforderlich. Die der Klassen I und II durchdringen dicke Plaques oft nicht.
Sei dies unzureichend oder lägen mehr als 2 Läsionen oder Systemmanifestationen vor, rate Günther immer zur Systemtherapie, bei sehr akuter Lage zusätzlich zu einem Steroid zu Beginn. Ansonsten sei Hydroxychloroquin (HCQ) die einzige Erstlinientherapie: Chloroquin sei nicht erhältlich, Mepacrin nur über die internationale Apotheke.
Ein Argument für Hydroxychloroquin bei rein kutanem Lupus
Auf HCQ sprechen drei Viertel der Behandelten gut an. Der Therapieeffekt lässt sich frühestens nach einem halben Jahr einschätzen [3]. Über einen mittleren Zeitraum von 6 Jahren verringerte HCQ verglichen mit Beobachtung unter topischen Steroiden den Progress eines kutanen zum systemischen LE (4,8 vs. 27 %), wie Günther zeigte [4]. „Das ist ein Argument für uns, Hydroxychloroquin einzusetzen, auch beim kutanen Lupus, der noch keine Systemmanifestation hat“, sagte sie. HCQ bindet an Nukleinsäuren und kann so u. a. die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren hemmen, die die Expression Lupus-relevanter Zytokine vermittelten, etwa Typ-1-IFN, TNF oder IL-12 [5].
Anti-Interferone, wenn HCQ nicht reicht
Träten trotz einer HCQ-Therapie aktive Läsionen auf, könne man – sofern verfügbar – zusätzlich Mepacrin geben, so Günther. Alternativ sei eine JAK-Inhibition möglich, die allerdings nicht spezifisch für Typ-1-IFN sei. Effizienter wirke eine Typ-1-IFN-Rezeptor-Blockade oder die Blockade plasmazytoider dendritischer Zellen (pDC), die in vitro pro Zelle sehr viel Typ-1-IFN exprimieren könnten.
Die Hemmung der Typ-1-IFN-Sekretion plasmazytoider dendritischer Zellen mit Litifilimab oder Daxdilimab ist in ersten Studien untersucht worden. Litifilimab richtet sich gegen das pDC-Oberflächenmerkmal BDCA 2 und verhindert so eine Toll-like-Rezeptor-abhängige Aktivierung dieser Zellen. Es verbesserte den Hautbefund in Phase II um rund 50 % [6,7]. Daxdilimab aktiviert Killerzellen, die die pDC eliminieren. Dies hat in einer Phase-Ib-Studie den CLASI-A-Score (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index Activity Score) ebenfalls um 50 % verbessert [8].
Die JAK-Inhibition mit Deucravacitinib führt bei etwa 60–70 % der Behandelten mit diskoidem Lupus zu einer rund 50%igen Verbesserung des CLASI-Scores [9]. In klinischen Studien schritten Erkrankung und Vernarbung nicht voran. Nach Absetzen kam es jedoch zu Rezidiven.
Baricitinib könne sich bei monogenem LE in Einzelfällen günstig auf die Haut auswirken, insbesondere bei Chilblain-Lupus [10], aber auch bei diskoiden Läsionen, berichtete Günther [11]. Bei SLE habe es keinen signifikanten Effekt gezeigt. Als topische JAK-Inhibitoren seien Tofacitinib und Ruxolitinib in Einzelfällen wirksam [12,13].
Anifrolumab blockiert den Typ-1-IFN-Rezeptor und damit alle Typ-1-Interferone. Es ist als i.v.-Injektion verfügbar und für den SLE zugelassen, für den kutanen LE nur innerhalb klinischer Studien. Hier wird die s.c.-Applikation geprüft. Für den kutanen LE zeigt sich ein deutlicher Benefit. Auch bei Menschen mit ausgeprägten erosiven Läsionen unter der Standardmedikation mit Prednisolon, HCQ und Mycophenolat-Mofetil heilte die Haut nach zusätzlicher Gabe von Anifrolumab anhaltend ab, wie zahlreiche Fallberichte zeigten. Dies schließt Läsionen am Kopf, Chilblains und narbige und diskoide Läsionen ein. Aktuelle Studien ergaben eine deutliche Besserung für therapierefraktäre Personen mit erosiven Läsionen an Schleimhäuten oder lang bestehenden Läsionen. Infektionen, v. a. Herpes zoster, traten unter Anifrolumab häufiger auf als unter Placebo [14-16].
Das Absinken des CLASI-A-Scores wurde in einer Fallstudie von einer Reduktion des IFN-Scores begleitet, der über die mRNA-Expression von IFN-stimulierten Genen bestimmt worden war. Obwohl der CLASI-A-Score die Nulllinie erreichte, sank der IFN-Score nicht unter die Werte Gesunder, sodass trotz der Therapie eine basale antivirale Aktivität erhalten blieb [17].
Und in Zukunft?
Es bleibe zu bestimmen, „welche Medikamente für welche Lupus-Entitäten eingesetzt werden können“. Anti-Malariamittel seien gut wirksam, kostengünstig und lang erprobt. Sie können einem Progress vom CLE zum SLE vorbeugen, wirken jedoch erst nach ca. 6 Monaten und können Nebenwirkungen provozieren. Die teureren Anti-Interferone wirken schneller, können eine – im Fall von Anifrolumab komplette – Remission erzielen und sind bisher gut verträglich. Daten dazu, ob sie einer Progression vom CLE zum SLE vorbeugen können, fehlen aber noch, ebenso Langzeitdaten und Vergleichsdaten. Nach dem aktuellen Wissensstand verwende Günther Anti-Malariamittel, speziell HCQ, und ergänze bei unzureichender Wirkung die anderen Therapeutika.
Vortrag „Kutaner Lupus erythematodes – Anti-Malariamittel oder Anti-Interferone?“
