Die systemische Sklerose (SSc) stellt eine komplexe Autoimmunerkrankung unbekannter Ursache dar, die neben der Haut normalerweise mehrere Organe involviert und deren Behandlung eine individualisierte und multidisziplinäre Herangehensweise erfordert. Die Pharmakotherapie richtet sich maßgeblich nach dem Organbefall, der Krankheitsaktivität und der Progressionsdynamik, wobei in den vergangenen Jahren sowohl zugelassene als auch Off-Label-Therapien zunehmend an Bedeutung gewonnen haben.

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Interstitielle Lungenbeteiligung

Für die häufige und prognostisch relevante interstitielle Lungenbeteiligung (SSc-ILD) gilt Mycophenolat-Mofetil (MMF) mittlerweile als bevorzugte Erstlinientherapie. Die Studie „scleroderma-related interstitial lung disease II“ (SLS-II) konnte zeigen, dass MMF in einer Dosierung von bis zu 3 g täglich über 24 Monate eine vergleichbare Wirksamkeit wie Cyclophosphamid (CYC) hinsichtlich der Verbesserung der forcierten Vitalkapazität (FVC) erzielt, dabei jedoch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweist [1].

CYC bleibt insbesondere bei rasch progredienter, aktiver Alveolitis eine Option, sollte jedoch aufgrund der kumulativen Toxizität bevorzugt als intravenöse Pulstherapie eingesetzt werden [2].

In den vergangenen Jahren hat sich Rituximab (RTX), ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, als vielversprechende Off-Label-Option etabliert. Die Studie DESIRES belegte eine signifikante Reduktion des modifizierten Rodnan-Skin-Scores (mRSS) sowie eine Stabilisierung der Lungenfunktion unter RTX im Vergleich zu Placebo [3].

Auch für die antifibrotische Therapie gibt es neuere Entwicklungen: Nintedanib, ein Tyrosinkinasehemmer, ist nach der SENSCIS-Studie 2019 für die Behandlung der SSc-assoziierten ILD in Europa seit 2020 zugelassen. Hier zeigte sich eine signifikante Verlangsamung des FVC-Verlusts gegenüber Placebo [4]. Die American Thoracic Society empfiehlt konditional auf Grundlage dieser Studie bei noch schwacher Evidenz eine Kombinationstherapie von MMF mit Nintedanib zu erwägen [5].

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Off-Label-Therapien

Zu den Off-Label-Therapien zählt weiterhin Tocilizumab (TCZ), ein IL-6-Rezeptor-Antikörper, der in der focuSSced-Studie eine signifikante Reduktion des FVC-Verlusts bei SSc-ILD-Patienten und -Patientinnen bewirken konnte, wenngleich der primäre Endpunkt (Verbesserung der Hautfibrose) nicht erreicht wurde [6]. In den USA ist TCZ für die systemische Sklerose zugelassen und wird insbesondere bei einem inflammatorischen Phänotyp (hohes CRP, progredienter mRSS) empfohlen – in Europa erfolgt der Einsatz bislang off-label.

Methotrexat zählt ebenfalls zu den Off-Label-Therapien und wird insbesondere in der Frühphase einer diffusen kutanen systemischen Sklerose eingesetzt. Ein Nutzen auf die SSc-ILD konnte nicht belegt werden [7].

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Vaskuläre Manifestationen

Für vaskuläre Manifestationen wie das Raynaud-­Syndrom und digitale Ulzera werden Dihydropyridin-Calciumantagonisten (z. B. Nifedipin, Amlodipin), PDE-5-Inhibitoren und Iloprost eingesetzt. Bosentan kann die Entstehung neuer digitaler Ulzera reduzieren [8].

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Neue Studien mit TGF-β, JAKi etc. zielen spezifisch gegen die für die Fibrosierung verantwortlichen Zytokine.

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Künftige Therapieoptionen

Bei einem Therapieversagen der genannten Pharmakotherapie oder bei raschem Fortschreiten empfiehlt sich eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation. Deren Nutzen konnte in einer RCT gegenüber CYC belegt werden [9]. Leider zeigten sich hierbei erwartungsgemäß schwere Nebenwirkungen und eine erhöhte therapieassoziierte Mortalität.

Zur CAR-T Zelltherapie (chimeric antigen receptor ­t-cell) liegen bereits einige Fallberichte vor, wobei ­insbesondere CD19-CAR-T-Zellen Erfolg versprechende Ergebnisse liefern konnten. Bisher gibt es keine publizierten randomisierten Studien und die genannten Fallberichte hatten eine nur kurze Nachbeobachtungszeit, sodass dieser Ansatz aktuell im Zuge von Studien weiter evaluiert wird.

Neue und laufende Studien untersuchen zudem gezielte Therapien gegen Zytokine, die für die Fibrosierung verantwortlich sind (z. B. TGF-β, JAK-Inhibitoren und weitere antifibrotische Substanzen), wobei die Entwicklung patientenspezifischer, zielgerichteter Therapien im Fokus steht [10].

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Wir hoffen, in den kommenden Jahren neue Therapien für Patienten und Patientinnen mit schwerer oder therapierefraktärer SSc anbieten zu können. In der klinischen Praxis sollte die Therapieentscheidung stets interdisziplinär getroffen werden und sich an aktuellen Leitlinien, dem individuellen Risikoprofil sowie den Präferenzen der Patientinnen und Patienten orientieren. Eine engmaschige Verlaufskontrolle mittels Lungenfunktion, hochauflösender CT und Hautscores ist essenziell, um Therapieanpassungen frühzeitig vornehmen zu können.