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Dermatologie

Innovative Ansätze mit probiotischen Externa

Hautmikrobiom bei Neurodermitis

Prof. Dr. med. Michaela Axt-Gadermann

30.8.2021

Die atopische Dermatitis (AD) geht mit bestehenden Beschwerden einher, die eine langfristige Therapie notwendig machen. Die bisherigen Therapieoptionen umfassen überwiegend symptomatische Behandlungsansätze, die von Patienten und Therapeuten häufig als unbefriedigend betrachtet werden und bei langfristigem Gebrauch nebenwirkungsbehaftet sein können. Daher sind neue, innovative und nebenwirkungsarme Behandlungsansätze erforderlich.

 In allen Industriestaaten lässt sich eine stetige Zunahme der AD feststellen. Dies scheint unter anderem durch veränderte Umwelt- und Lebensstileinflüsse bedingt zu sein. Verschiedenste Faktoren sind in diesem Zusammenhang diskutiert und untersucht worden. Immer wieder werden Faktoren genannt, die mit einer Dysbiose, also einer Störung von Haut- und Darmmikrobiom direkt oder indirekt in Zusammenhang gebracht werden können. So stellt die Hygiene-Hypothese eine Verbindung zwischen der steigenden Inzidenz der Neurodermitis und einem Rückgang von Keimkontakten im Alltag und möglicherweise auch dem häufigeren Einsatz von Antibiotika her. Daneben wurden moderne Pflegegewohnheiten wie der exzessive Gebrauch von Rei­nigungsmitteln und Kosmetika aktuell mit der Entstehung der AD in Verbindung gebracht. Laut einer Studie der LMU München schädigt häufiges Waschen die mikrobielle Barriere der Haut und erhöht deren Durchlässigkeit. Das konnte anhand der Daten von 2 755 Teenagern belegt werden. Jugend­liche, die höchstens einmal wöchentlich duschten, waren vor Allergien und Neurodermitis weit­gehend geschützt, ihre Hautbarriere intakt und der pH-Wert niedrig. Ein intaktes Hautmikrobiom stellt eine mikrobielle Barriere dar und hat sowohl auf die physikalische als auch auf die immunologische Barri­ere der Haut einen regulierenden Einfluss.

Die Rolle des Hautmikrobioms bei AD

Eine Störung der bakteriellen Besiedlung der Haut, der Schleimhäute und des Gastrointestinaltrakts wird inzwischen mit der Entstehung zahlreicher inflammatorischer und (auto-)immunologischer Erkrankungen in Verbindung gebracht. Auch bei der Entstehung atopischer Erkrankungen vermutet man schon länger, dass neben weiteren Faktoren auch eine geringe mikrobielle Exposition in den ersten Lebensjahren sowie eine intestinale und dermale Dysbiose an der Entstehung beteiligt sein könnten. Es wird angenommen, dass durch einen relativen Mangel mikrobieller Kontakte in den ersten Lebensjahren das Darm-assoziierte Immunsystem unterentwickelt bleibt und einer Th2-dominierten Immunantwort Vorschub geleistet wird.

Der Darm beherbergt rund 70 % der Immunzellen des Körpers. Für deren Reifung und Prägung spielt das intestinale Mikrobiom eine entscheidende Rolle. Das dermale Mikrobiom interagiert mit Keratino­zyten und dermalen Immunzellen, um die physikalische und immunologische Barriere der Haut aufrechtzuerhalten. Die residente Hautflora moduliert die Funktion des dermalen Immunsystems, sie kontrolliert die Immunhomöostase und reagiert – unabhängig vom intestinalen Mikrobiom – auf Infektionen und Entzündungen. Die residente Hautflora ist die Grundlage der Kolonisationsresistenz, durch die eine Ansiedlung pathogener Keime verhindert wird. Sowohl die Darm- als auch die Hautflora spielen demnach bei der Regulation immunologischer Mechanismen, dem Erhalt der Immunhomöostase und der Barrierefunktion der Haut eine entscheidende Rolle. Hauterkrankungen wie Psoriasis, Akne und atopisches Ekzem sind nachweislich assoziiert mit einer Dysbiose des dermalen Mikrobioms. Beim atopischen Ekzem besteht aufgrund immunologischer Defekte der Atopikerhaut, aber auch aufgrund von Störungen der Hautbarriere und der mikrobiellen Barriere, eine besondere Prädisposition zur Besiedlung oder Infektion der Haut mit Staphylococcus aureus (S. aureus), aber auch mit Herpes-Simplex-Viren oder anderen Mikroorganismen.Die Besiedlung der Haut mit S. aureus korreliert direkt mit dem Schweregrad der Erkrankung. Aber auch Zusammensetzung und Funktionen des gesamten Hautmikrobioms nehmen Einfluss auf Entstehung und Verlauf der Erkrankung. So lässt sich im akuten Schub eine deutlich reduzierte bakterielle Diversität in den betroffenen Hautarealen nachweisen. Dass gerade S. aureus eine solch prominente Rolle im Zusammenhang mit der AD einnimmt, liegt an verschiedenen Faktoren.

Die zugrunde liegenden Pathomechanismen beinhalten eine Verdrängung der natürlichen Hautflora und damit einhergehend einen weiteren Verlust der ­ohnehin beeinträchtigten Barrierefunktion der Haut. Durch in der Folge entstehende Entzündungen und Exkorationen treten Aeroallergene mit dendritischen Zellen in Kontakt und lösen weitere immunologische Reaktionen aus. Unter anderem wird die Zytokinproduktion, besonders von Interleukin-4 und Interleukin-13, gesteigert. Dies wiederum bedingt eine Verringerung der Produktion antimikrobieller Peptide und erleichtert S. aureus die ­weitere Ausbreitung. Der Schweregrad einer AD wird derzeit anhand klinischer Scores, in die subjektive sowie objektive Kriterien einfließen, klassifiziert. Aufgrund des erweiterten Verständnisses der mikrobiologischen Veränderungen ist es denkbar, Diversität und insbesondere die Quantifizierung einzelner Bakterienspezies wie S. aureus zukünftig als Biomarker zu nutzen, vor allem, da sich deren Zahl oft schon vor Auftreten neuer Ekzeme in den entsprechenden Hautarealen vermehrt. Dies setzt jedoch robuste Daten aus klinischen Studien sowie verlässliche und vergleichbare Methodiken voraus.

Modulation des Hautmikrobioms

Zunehmend betrachten Studien neben klinischen auch mikrobiologische Endpunkte. Der derzeit in der systemischen Therapie am häufigsten eingesetzte Wirkstoff ist der humane monoklonale Antikörper Dupilumab. Mit diesem Interleukin-4-Rezeptor-­Inhibitor wird selektiv die alpha-Untereinheit des Rezeptors blockiert und so die Wirkung von Interleukin-4 und Interleukin-13 inhibiert. Diese Zytokine sind maßgeblich an der Typ-2-Inflammation beteiligt. Dupilumab ist in der EU zugelassen zur Behandlung von moderaten bis schweren Fällen der AD bei Patienten ab sechs Jahren. Die Dupilumab-Behandlung geht in direkter Korrelation zu Th2-spezifischen Biomarkern mit Veränderungen des Hautmikrobioms wie einem Anstieg der Diversität und einer Abnahme der Abundanz von S. aureus einher. Da das Hautmikrobiom, das dermale Immunsystem sowie die Hautbarriere nicht als unabhängig voneinander betrachtet werden können, ist es nachvollziehbar, dass mit antiinflammatorischen Maßnahmen auch positive Effekte in Bezug auf eine bestehende Dysbiose ­erwirkt werden können. Das Hautmikrobiom als initialer Ansatzpunkt der AD-Therapie findet sich derzeit aber erst in der Erforschung.

Topika beeinflussen dermales Mikrobiom

Die topische Anwendung probiotischer Keime und deren Metaboliten bzw. präbiotischer Zubereitungen ist derzeit noch weit weniger gut untersucht als die systemische Therapie mit Probiotika, wobei die ­Ergebnisse der dazu vorliegenden Studien vielversprechend sind. Aus dem Einsatz Probiotika-haltiger Interna ist bekannt, dass Probiotika sowohl regional im Darm wirken als auch überregionale Effekte ­haben, die fast alle Organsysteme betreffen können. In der Regel setzen die lokalen Wirkungen schneller ein als die Effekte auf weiter entfernte Gewebe, die meist durch Metaboliten des bakteriellen Stoffwechsels vermittelt werden. Deshalb liegt es nahe, Hauterkrankungen auch durch die lokale Anwendung pro- oder synbiotischer Externa oder deren Metabolite zu behandeln, um dadurch möglicherweise schneller einsetzende Effekte zu erzielen. In der Vergangenheit wurden in Externa vor allem Substanzen, die von Mikroorganismen produziert werden, z. B. Milchsäure oder Ectoin, verwendet. Daneben kommen auch Bruchstücke toter Bakterien oder Keime, die durch Hitze inaktiviert wurden, zum Einsatz. Doch das Problem hierbei ist: Die Bakterien leben nicht und können sich deshalb nicht aktiv vermehren. Die Notwendigkeit der Konservierung der üblichen, wasserhaltigen Externa machte den Einsatz lebender und vermehrungsfähiger Mikroorganismen unmöglich. Tatsächlich lassen sich durch diese Extrakte gewisse, jedoch nicht immer zufriedenstellende Effekte erzielen. Bereits 1999 konnte eine italienische Forschungsgruppe nachweisen, dass ein Bakterienlysat (Streptococcus thermophilus, S. thermophilus) die Ceramidproduktion sowohl in vitro als auch in vivo steigert. Im Halbseitenversuch wurden die Unterarminnenseiten 17 hautgesunder Probanden (25–47 Jahre) mit einer mit S. thermophilus-Lysat angereicherten Basiscreme oder Vehikel behandelt. Bei allen Studienteilnehmern ließ sich nach sieben Tagen ein signifikanter Anstieg des Ceramidgehalts im Stratum corneum der Verumseite feststellen, nicht jedoch auf dem nur mit Basiscreme behandelten Unterarm. In einem ähnlichen Versuchsaufbau wurde das gleiche Externum über 14 Tage an einer Gruppe von elf Probanden mit atopi­schem Ekzem angewendet, und auch hier kam es zu einem signifikanten Anstieg des Ceramidgehalts sowie einer deutlichen Besserung der Ekzeme auf der Verumseite. 2008 konnten Gueniche et al. in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblind durchgeführten Studie durch eine probiotische Lokaltherapie sowohl SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) als auch den von Patienten mit atopischem Ekzem angegebenen Juckreiz signifikant senken. Dem Externum war ein bakterielles Lysat aus Vitreoscilla filiformis zugesetzt worden, die ­Therapiedauer betrug vier Wochen. Unklar sind ­derzeit noch die genauen Mechanismen, über die die Wirkung solcher mikrobiotischen Wirkstoffe in der Lokaltherapie vermittelt wird. Möglich sind ­Effekte durch Metaboliten des bakteriellen Stoffwechsels, Einflüsse auf das dermale Immunsystem, die Hautbarriere oder auch eine Änderung des Keimspektrums durch Verdrängung und/oder Neuansiedlung von Mikroorganismen. Neue Einblicke in Genetik und Pathophysiologie des atopischen Ekzems weisen auf die Bedeutung struktureller Veränderungen in der Epidermis und einer Störung der Hautbarriere hin. Maßnahmen zum Schutz der Hautbarriere sind deshalb unverzichtbar.

Aktuell werden verschiedene Ansätze verfolgt, um das Hautmikrobiom auch mittels echter Probiotika, d. h. lebensfähiger Bakterien, gezielt zu beeinflussen, denn weitere Untersuchungen konnten klar demonstrieren, dass lebende Bakterien (aktive Probiotika) andere und vor allem stärkere Einflüsse auf den Hautzustand sowie das Mikrobiom der Haut und der Schleimhaut haben. Eine Mikrobiomtransplantation von Roseomonas-mucosa-Stämmen, welche von gesunden Probanden isoliert und dann bei AD-Patienten appliziert wurden, ging mit guten Erfolgen einher. Eine andere Strategie stellt die autologe Retransplantation kommensaler Staphylokokken wie Stapylococcus epidermidis oder Staphylococcus hominis dar. Dieser sehr aufwendige Ansatz der Mikrobiommodulation ist derzeit allerdings nur in Einzelfällen und im Zuge von Studien erprobt ­worden und steht für die breite Anwendung nicht zur Verfügung.

Probiotische Hautkur als innovativer Therapieansatz

Eine derzeitig bereits verfügbare Variante ist die ­Anwendung einer Hautkur mit aktiven Probiotika. Diese erwies sich in einer randomisierten, doppelblinden Studie als effektiv in der Verringerung der klinischen Symptomatik, gemessen am SCORAD ­sowie anhand subjektiv wahrgenommener Parameter wie Juckreiz und Hauttrockenheit, und in einer ­signifikanten Senkung der Staphylokokkenzahlen. Die klinische Verbesserung war in erster Linie auf die Verdrängung von S. aureus zurückzuführen. Die getestete Hautkur (Abb. 1, 2, 3) arbeitet dabei nicht mit typischen kommensalen Organismen, sondern mit einem Bakterienkomplex bestehend aus Lactobacillus gasseri, Lacto­bacillus johnsonii, Lactobacillus paracasei, Lacto­bacillus plantarum, Lactobacillus reuteri, Lacto­bacillus rhamnosus, Bifido­bacterium lactis, Bifidobacterium longum und S. thermophilus. Die Studienteilnehmer führten über den Studienzeitraum von 14 Tagen täglich zehnminütige Teilbäder von ­AD-Läsionen an den ­Extremitäten durch. Parallel ­wurden lediglich wirkstofffreie Externa angewendet. Um Effekte der ­Begleittherapien auszuschließen, mussten wirkstoffhaltige Präparate spätestens eine Woche vor Studienbeginn abgesetzt werden, sodass die erzielten Effekte auf die topischen Probiotika ­zurückgeführt werden konnten. Im Praxisalltag kann die Hautkur jedoch mit allen gängigen Lokaltherapien kombiniert werden.

Ergebnisse der Studie

Im Verlauf der zweiwöchigen Studie konnte im Mittel eine Reduktion des SCORAD um 44 % (von 63,04 auf 35,26) beobachtet werden. Vor Beginn der Studie wurde der Hautzustand ärztlicherseits als „schwer“ eingeschätzt, nach 14-tägiger Anwendung eines probiotischen Teilbades wurde der Schweregrad mit „moderat“ angegeben (Abb. 1). Die Probanden berichteten nach 14-tägiger Anwendung über eine signifikante Verbesserung von Juckreiz und Hauttrockenheit (Abb. 2). Die mikrobiologische Analyse von Hautabstrichen vor Anwendungsbeginn sowie nach 7 Tagen und nach 14 Tagen demonstrierte ein um mehr als 80 % deutlich verringertes Vorkommen von S. aureus, gemessen an der mittels qPCR ermittelten Genkopienzahl (Abb. 3). Insgesamt konnte auch ein Anstieg der bakteriellen Diversität gezeigt werden, und das Hautmikrobiom hatte sich nach 14 Tagen erholt und an notwendiger Vielfalt gewonnen.

FAZIT:

Als chronisch-entzündliche Dermatose benötigt die Neurodermitis meistens eine langfristige Behandlung, die über Monate, oft auch über Jahre fortgesetzt werden muss. Therapeutika, deren kurzfristiger Einsatz meistens unproblematisch ist, verursachen in der dauerhaften Anwen­dung dann doch beträchtliche Neben­wirkungen. Betroffen ist mit Säuglingen, Klein- und Schulkindern zudem eine sensible Patientengruppe, die nach möglichst schonenden Verfahren verlangt. Das Hautmikrobiom stellt einen bis dato weitgehend vernachlässigten Ansatz dar. Mikrobiologische Präparate, vor allem solche mit aktiven probiotischen Bakterien, eröffnen neue Optionen bei Neurodermitis und können sowohl therapie­begleitend als auch in der alleinigen Anwendung eingesetzt werden.

Die Autorin

Prof. Dr. med. Michaela Axt-Gadermann
Hautfachärztin, Professorin für Gesundheitsförderung, Sportmedizin
Hochschule für angewandte Wissenschaften Coburg
96450 Coburg

michaela.axt-gadermann@hs-coburg.de

Literatur bei der Autorin

Bildnachweis: shuoshu (iStockphoto); privat

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