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COVID-19

SARS-CoV-2

Variante A.30: starke Mutation im Spike-Protein widersteht impfstoffinduzierten Antikörpern

Dr. rer. nat. Christine Reinecke

17.5.2022

Das Spike-Protein der SARS-CoV-2-Variante A.30 ist stark mutiert und umgeht damit effizient impfstoffinduzierte Antikörper, wie eine Arbeitsgruppe aus Göttingen entdeckte. Grund dafür sind veränderte Virus-Zell-Interaktionen.

Die Variante A.30 wurde im Frühjahr 2021 entdeckt und stammt vermutlich aus Tansania. Verglichen mit SARS-CoV-2 B.1 aus der frühen Pandemie-Phase enthält das S-Protein von A.30 zehn Aminosäuresubstitutionen und fünf Deletionen. Alle Deletionen und vier Substitutionen fanden in der N-terminalen Domäne der S1-Oberflächeneinheit statt, die eine Antigen-Supersite beherbergt. Diese ist Ziel der meisten neutralisierenden Antikörper, die nicht gegen die Rezeptorbindedomäne gerichtet sind. Drei weitere Mutationen sind in der Rezeptorbindedomäne lokalisiert, die an den ACE2-Rezeptor der Zelle bindet, dem Hauptziel von neutralisierenden Antikörpern. Zwei dieser Mutationen liegen nahe an der ACE-Bindestelle, wobei eine davon die Empfindlichkeit gegenüber einer antikörpervermittelten Neutralisation reduziert. Zwei Mutationen liegen nahe an der S1/S2 Cleavage Site und eine weitere in der Transmembraneinheit S2, die die Fusion der Virushülle mit den Zellmembranen erleichtert. Als Modell für den Eintrittsweg in die Zellen und die Hemmung durch Antikörper wurden Pseudotypen von Rhabdoviren verwendet, die das SARS-CoV-2 S-Protein trugen. Die verwendeten Zelllinien stammten aus der Niere (Vero, 293T), Leber (Huh7), Lunge (A549, Calu-3) und Colon (Caco-2). Verglichen wurde mit der besorgniserregenden und hoch Antikörper-resistenten Variante Beta (B.1.351) sowie mit Eta (B.1.525).

Heterologe Impfung schützt

Der Eintritt von SARS-CoV-2 in die Zelllinien hängt von der Aktivierung des S-Proteins durch die Protease Cathepsin L oder das Transmembranprotein TMPRSS2 ab. A.30 trat verstärkt in die von Cathepsin aktivierten Zelllinien ein (Vero, 293T, Huh7, A549), nicht in die, die von TMPRSS2 aktiviert wurden. Das war mit einer hohen Resistenz gegenüber den Antikörpern nach einer Impfung mit ChAdOx1 (Vaxzevria) oder BNT162b2 (Comirnaty) verbunden, welche die der Beta-Variante übertraf. Der Test auf therapeutische monoklonale Antikörper gegen das S-Protein zeigte, dass Beta gegenüber Bamlanivimab und Etesevimab resistent war, Eta gegenüber Bamlanivimab. Auch die Variante A.30 erwies sich als resistent gegenüber Bamlanivimab und sensitiv gegenüber einem Cocktail aus beiden Monoclonals. Beta zeigte erwartungsgemäß eine deutlich reduzierte Neutralisation gegenüber Antikörpern nach einer Infektion. Die Umgehung der Neutralisation war leicht (A.30) bis moderat (Eta) weniger wirksam. Umgekehrt war A.30 resistenter gegenüber einer Neutralisation durch Antikörper nach einer homologen Impfung mit ChAdOx1 oder BNT162b2 als Beta, die Neutralisationsempfindlichkeit von Eta war ähnlich wie die von Beta. Alle getesteten Varianten wichen den Antikörpern nach einer heterologen Impfung von ChAdOx1/BNT162b2 ähnlich reduziert aus, entsprechend der Befunde für die Delta-Variante (B.1.617.2). Dennoch scheint die heterologe Impfung mit ChAdOx1/BNT162b2 solide gegenüber der A.30-Variante zu schützen. Dieses Schema hatte im Vergleich zur homologen Impfung die Antwort an neutralisierenden Antikörpern gegenüber besorgniserregenden Varianten erhöht.

Arora P et al., Cellular & Molecular Immunology volume 18, pages 2673–2675 (2021) Published: 25 October 2021

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