Für ungewollt kinderlose Paare ist der behandelnde Gynäkologe häufig erster Ansprechpartner. Im vorliegenden Beitrag soll dargestellt werden, welche diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen bereits in der gynäkologischen Praxis erfolgen können und wann die Weiterleitung der Patientin bzw. des Paares an ein Kinderwunschzentrum sinnvoll ist.
Der Anteil ungewollt kinderloser Paare wird in Deutschland aktuell auf 10–15 % geschätzt. Dabei geht man von „unerfülltem Kinderwunsch“ aus, wenn es nach Ablauf eines Jahres mit regelmäßigem, ungeschütztem Geschlechtsverkehr nicht zum Eintritt einer Schwangerschaft kommt [1]. Typischerweise werden nach diesem Zeitraum eine systematische Abklärung und ggf. die Einleitung von Behandlungsmaßnahmen empfohlen. Bei Frauen mit entsprechender Anamnese bzw. bei bekannten Sterilitätsfaktoren kann die Abklärung und Behandlung auch schon früher beginnen [2]. So werden z. B. bei ausgeprägten Zyklusstörungen oder eingeschränktem Spermiogramm unmittelbar Therapiemaßnahmen in die Wege geleitet.
Die weitverbreitete Anwendung kontrazeptiver Verfahren seit den 1960er-Jahren hat sowohl die Einstellung zum Kinderwunsch als auch die Familienplanung maßgeblich beeinflusst. Heute wird Nachwuchs oft bewusst zu einem geeignet erscheinenden Zeitpunkt im Lebenslauf geplant. Diese Planung führt aber nicht selten zu Frustrationen, wenn sich die erwünschte Schwangerschaft nicht innerhalb eines bestimmten Zeitfensters einstellt [3]. Bei vielen fehlt es – trotz moderner Medien und scheinbar unbegrenzter Informationen – an Wissen über Fertilität und die Einflussfaktoren [4]. Nicht allen Frauen ist bewusst, dass sich ein zunehmendes Alter negativ auf die Fertilität auswirkt. Grund dafür ist die abnehmende Zahl und abnehmende Qualität der vorhandenen Eizellen [5] (Abb. 1). Im gleichen Maß, in dem die Schwangerschaftschancen abnehmen, steigt außerdem das Risiko für Fehlgeburten und für kindliche Fehlbildungen. Bei älteren Frauen nehmen zudem die gesundheitlichen Risiken in der Schwangerschaft zu. In welchem Alter sollte eine Frau abhängig von der gewünschten Familiengröße ihre erste Schwangerschaft planen, damit sich ihr Wunsch mit hoher Wahrscheinlichkeit auch erfüllt? Zu dieser Frage gibt es unterschiedliche Kalkulationsmodelle. Eine Empfehlung lautet: mit 32 Jahren für ein gewünschtes Kind, mit 27 Jahren für zwei Kinder und mit 23 Jahren, wenn sie sich drei Kinder wünscht [6]. In diesen Modellen bleiben die individuellen und persönlichen Lebensumstände (z. B. Partnerwahl, Berufsausbildung, finanzielle Situation) von Frauen und Paaren mit dem Wunsch nach Familiengründung natürlich unberücksichtigt. Tatsächlich liegt das durchschnittliche Alter der Frauen bei der Geburt des ersten Kindes heute bei 29,6 Jahren (www.destatis.de) Ganz allgemein werden heutzutage die Erfolgsaussichten einer in Deutschland angebotenen Kinderwunschbehandlung oft überschätzt, denn auch bei der künstlichen Befruchtung spielt das Alter der Frau eine große Rolle für die Erfolgschancen: Bei einer 35-jährigen Patientin wird die Geburtenrate nach IVF/ICSI (In-vitro-Fertilisation = IVF mit oder ohne intrazytoplasmatische Spermieninjektion = ICSI) mit 25 % pro Embryotransfer angegeben, bei einer 40-jährigen mit 16 % und bei einer 44-jährigen Patientin mit lediglich 8,7 % [6] (Abb. 2). Das durchschnittliche Alter der Frauen bei einer Kinderwunschbehandlung liegt heute bei 35,5 Jahren. Es ist daher für die Beratung in der gynäkologischen Praxis wichtig, über die altersabhängigen und damit weitgehend nicht beeinflussbar sinkenden Erfolgschancen zu informieren und frühzeitig die Vorstellung in einem Kinderwunschzentrum in Betracht zu ziehen.
Neben dem Alter können sich auch verschiedene Lifestyle-Faktoren positiv oder negativ auf die Fertilität auswirken. Der positive Effekt von gesunder Ernährung, ausreichender Bewegung und Stressreduktion lässt sich allerdings nur schwer verifizieren. Diätetische Maßnahmen zur Gewichtsreduktion bei Übergewichtigen sind dagegen nachweisbar mit einem nachfolgend messbaren Anstieg der Spontanschwangerschaftsrate verbunden [7]. Die amerikanische Fachgesellschaft American Society for Reproductive Medicine (ASRM) hat die negativen Effekte verschiedener Lifestyle-Faktoren untersucht [8] (Tab. 1). Danach setzt das Rauchen die Konzeptionschancen im IVF-Programm deutlich herab. Die Schwangerschafts- und Lebendgeburtenraten bei Raucherinnen zeigen sich im Vergleich zu Nichtraucherinnen um bis zu 50 % reduziert [9]. Der Kinderwunsch sollte hier als Motivation für eine Lebensstilmodifikation genutzt werden.
Unverändert besteht von Seiten der Fachgesellschaften (z. B. Deutsche Gesellschaft für Ernährung) für alle Schwangeren und idealerweise auch bereits mehrere Monate vor einer geplanten Schwangerschaft die allgemeine Empfehlung zur zusätzlichen Einnahme von 400 µg Folsäure, um Neuralrohrdefekten bei Neugeborenen vorzubeugen [10]. Diese sollte außer bei einer bekannten Schilddrüsenerkrankung oder einer speziellen, jodhaltigen Ernährung (z. B. Meeresalgen) mit einer zusätzlichen Jodidsupplementation von 100 (–150) µg pro Tag kombiniert werden. Bei Veganerinnen wird der Jodidbedarf etwas höher eingeschätzt. Die zusätzliche Jodidzufuhr sollte hier eher bei 150–200 µg pro Tag liegen. Unabhängig davon ist weder für eine spezifische Diät noch für den Zusatz von Mikronährstoffen (z. B. Vitamine, Antioxidantien) ein Nutzen hinsichtlich des Kinderwunsches belegt. Eine aktuelle Studie hat mit einer retrospektiven Datenerhebung nachgewiesen, dass häufiger Fastfood-Verzehr (> 4 x pro Woche) sowie seltenes Essen von Obst (< 1–3 x pro Monat) einen signifikant negativen Einfluss auf die Zeit bis zum Eintritt einer Schwangerschaft (TTP = Time to pregnancy) haben [11]. Diese Daten unterstützen die Empfehlung einer ausgewogenen, vitaminreichen Ernährung insbesondere auch für Schwangere und Frauen mit Kinderwunsch.
Bei der Realisierung des Kinderwunsches stellt sich für viele Paare die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt für den Geschlechtsverkehr, um die Chancen für den Eintritt einer Schwangerschaft zu maximieren (VZO = Verkehr zum Optimum). Die Beratung zu zeitlicher Planung und Frequenz des Geschlechtsverkehrs sollte dabei gegen den dadurch potenziell verursachten Stress für das Paar abgewogen werden [8]. Tatsächlich nimmt die Chance auf eine Schwangerschaft bei einmal wöchentlichem Geschlechtsverkehr gegenüber einer täglichen oder täglich alternierenden Frequenz signifikant ab. Dies ist auf die Dauer des fertilen Zeitfensters von nur 5–6 Tagen vor einschließlich des Tages der Ovulation zurückzuführen. In diesem Zeitfenster ist weiterhin die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft innerhalb von 0–2 Tagen vor der Ovulation mit 33 % am höchsten gegenüber 10 % am fünften Tag vor der Ovulation (Abb. 3) [12]. Wünscht das Paar eine bessere Kontrolle über den „optimalen Zeitpunkt“, so kann es auch kommerziell erhältliche Ovulationstests anwenden [13]. Zunehmend verbreitet sind Zyklus-Apps zur Vorhersage des fertilen Zeitfensters. Deren Zuverlässigkeit hängt jedoch sehr stark von den eingesetzten Algorithmen und eventuell zusätzlich erfassten Merkmalen aus dem Bereich der natürlichen Familienplanung (NFP) ab [14].
Es gehört zu den weitverbreiteten Mythen, dass Stress die Konzeptionschancen negativ beeinflusst. Die psychoemotionale Belastung von Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch ist zwar groß, jedoch scheint diese das Schwangerwerden selbst und die Erfolgschancen einer Kinderwunschbehandlung nicht negativ zu beeinflussen [3]. Dieser Zusammenhang sollte im Gespräch thematisiert werden, da er auf viele Frauen bzw. Paare befreiend wirkt.
Die sorgfältige Anamnese im Hinblick auf Schwangerschaften und Geburten in der Vorgeschichte sowie gynäkologische Erkrankungen oder Operationen kann bereits wichtige Hinweise auf mögliche Fertilitätsstörungen liefern. Dabei müssen auch die Schwangerschaften und Geburten in früheren Partnerschaften berücksichtigt werden (Tab. 2). Auffälligkeiten in der Sexualanamnese sollte der Arzt aktiv erfragen, da sie von der Patientin sonst kaum thematisiert würden. Sexuelle Störungen wie Libidomangel, Erregungsstörungen oder Dyspareunie können sich durchaus als Sterilitätsfaktoren auswirken. Zunächst müssen in diesen Fällen somatische bzw. endokrine Ursachen ausgeschlossen werden; es sollte aber auch frühzeitig ein interdisziplinäres Vorgehen mit Einbindung eines Sexualtherapeuten diskutiert werden. Die Erhebung der Medikamentenanamnese ist bei Frauen mit Kinderwunsch von besonderer Bedeutung, da es zahlreiche Medikamente gibt, die sich auf die spontanen Konzeptionschancen auswirken.
Ein Zyklusintervall zwischen 25 und 35 Tagen mit einer individuellen Abweichung von weniger als zwei bis drei Tagen sowie eine Blutungsdauer von fünf bis sieben Tagen definieren eine Eumenorrhoe (Tab. 3) und lassen mit hoher Wahrscheinlichkeit auf einen ovulatorischen Zyklus schließen. Eine Eumenorrhoe schließt mit hoher Wahrscheinlichkeit schwerwiegende hormonelle Störungen aus [15]. Bei Zyklusstörungen ist eine umfassende hormonelle Diagnostik notwendig. Zusätzlich können Symptome wie Galaktorrhoe oder Androgenisierung auf hormonelle Störungen hinweisen. Darüber hinaus können zyklusabhängige Beschwerden wie Dysmenorrhoe oder Hypermenorrhoe auf organische Auffälligkeiten hindeuten [16,17]. Die hormonelle Diagnostik sollte am Zyklusanfang (2.–5. Zyklustag) bzw. bei Amenorrhoe zu einem beliebigen Zeitpunkt erfolgen und umfasst folgende Parameter:
• bei Zyklusstörung: Estradiol, FSH und LH, ggf. AMH, Testosteron, SHBG, DHEAS, Androstendion, Prolaktin, TSH
• bei regelmäßigem Zyklus: TSH, ggf. AMH
Bei Frauen mit Kinderwunsch sollte schon perikonzeptionell eine euthyreote Situation sichergestellt werden. Dabei wird in den aktuellen Leitlinien [18] ein TSH-Wert < 2,5 mU/l als Referenzbereich für Frauen mit Kinderwunsch angegeben. Ein einmalig gemessener erniedrigter Wert für das Anti-Müller-Hormon (AMH) ist nicht per se mit einer eingeschränkten Fertilität verbunden [19]. Die AMH-Serumwerte müssen vor dem Hintergrund der individuellen Anamnese, des Alters der Patientin und ggf. des antralen Follikelcounts (AFC) interpretiert werden. Der AMH-Wert lässt eine Aussage zur grundsätzlichen hormonellen Stimulierbarkeit des Ovars zu; eine Abschätzung der spontanen Konzeptionschancen ist durch die AMH-Bestimmung nicht möglich.
Die Vaginalsonografie gehört heute zu den Basisuntersuchungsverfahren in der gynäkologischen Sprechstunde. Bei Frauen mit unerfülltem Kinderwunsch dient die Vaginalsonografie der Beurteilung von Uterus und Ovarien/Adnexen, sodass nicht nur vorliegende Implantationshindernisse (z. B. Myome, Polypen, Adenomyosis), sondern auch die ovarielle Funktion und Reserve beurteilt werden können. Darüber hinaus können sich aus der Vaginalsonografie Hinweise z. B. auf Endometriosezysten oder eine Saktosalpinx ergeben, sodass weiterführende Untersuchungsverfahren geplant werden können. Zur Abklärung des „Tubenfaktors“ gilt nach wie vor die Laparoskopie mit Chromopertubation (LSK-Chromo) als Methode der Wahl. Idealerweise wird bei diesem Eingriff auch eine Hysteroskopie durchgeführt, mit der intrauterine Veränderungen erfasst werden. Gegenüber dem kontrastmittelverstärkten Ultraschall hat die LSK-Chromo eine deutlich höhere Spezifität und Sensitivität. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass bei Bedarf gleichzeitig auch eine therapeutische Intervention (z. B. Adhäsiolyse) möglich ist. Liegt eine Dysmenorrhoe vor, kann dies auf eine Endometriose hinweisen.
Bei nahezu der Hälfte aller Paare mit unerfülltem Kinderwunsch lassen sich beim männlichen Partner Sterilitätsfaktoren nachweisen. Daher sollte frühzeitig eine andrologische Diagnostik initiiert werden [2]. Diese umfasst ein Spermiogramm nach den WHO-Kriterien [20], idealerweise auch eine vollständige andrologische Untersuchung. Die Abklärung des andrologischen Status sollte obligat vor Behandlung der Frau (VZO/Ovulationsinduktion) erfolgen. Ansonsten besteht das Risiko, dass ein ausgeprägter andrologischer Faktor übersehen wird und Behandlungsmaßnahmen ergriffen werden, die nicht zum Ziel führen.
Die Therapie ergibt sich aus der oben beschriebenen Ursachenklärung unter Berücksichtigung des Lebensalters der Patientin, der Dauer des Kinderwunsches und der Befunde beim Partner. Dabei sollten Chancen und Risiken der unterschiedlichen Methoden realistisch besprochen werden – insbesondere auch unter Berücksichtigung der mit einer Therapie verbundenen Belastungen. Bei sicherem Nachweis einer tubaren Störung oder eines andrologischen Faktors (deutliche Verminderung der Ejakulatqualität) ist die assistierte Reproduktion Therapie der Wahl. In diesen Fällen erfolgt die Behandlung durch ein Kinderwunschzentrum.
Unabhängig von der Anwendung assistierter reproduktionsmedizinischer Verfahren bei den o. g. tubaren oder andrologischen Fertilitätsstörungen ergeben sich in der gynäkologischen Praxis zahlreiche Ansatzpunkte für eine hormonelle Therapie. So kann z. B. eine Hyperprolaktinämie als eine der häufigsten Ursachen von Zyklusstörungen sehr erfolgreich in der gynäkologischen Praxis behandelt werden.
Eine Hyperprolaktinämie fällt klinisch entweder durch Zyklusstörungen und / oder durch eine Galaktorrhoe auf. Physiologische, pathologische und zahlreiche pharmakologische Einflussfaktoren können zu einer Hyperprolaktinämie führen. Zur medikamentösen Behandlung der Hyperprolaktinämie werden Dopaminagonisten eingesetzt. Die Präparate stammen entweder aus der Gruppe der Ergotaminderivate (z. B. Bromocriptin bzw. Cabergolin) oder aus der Gruppe der Nichtergotaminderivate (z. B. Quinagolid). Die verfügbaren Substanzen unterscheiden sich in ihrer Halbwertszeit, woraus beträchtliche Unterschiede hinsichtlich der erforderlichen Applikationshäufigkeit sowie der Effektivität folgen. Bei den Agonisten der ersten Generation (z. B. Bromocriptin) kommt es in vielen Fällen zu ausgeprägten vegetativen Nebenwirkungen (Übelkeit, Hypotension, Depression etc.), die bei den neueren Präparaten (z. B. Cabergolin) deutlich seltener auftreten. Je nach Ursache und Symptomatik der Hyperprolaktinämie muss das für die jeweilige Patientin am besten geeignete Behandlungsschema definiert werden. Die Dopaminagonisten sind nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft zugelassen, sodass Frauen mit Hyperprolaktinämie zu dieser Thematik entsprechend beraten werden müssen.
Bei Oligo- oder Anovulation muss zunächst die Ursache geklärt werden. Anschließend kann die Indikation zur ovariellen Stimulationsbehandlung geprüft werden. Hierzu kommen verschiedene Präparate infrage. Unabhängig von der Wahl des Präparates sollte eine ovarielle Stimulation obligat durch Ultraschall überwacht werden. Dies dient vor allem dem Ausschluss einer polyfollikulären Reaktion, da diese mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine Mehrlingsschwangerschaft einhergeht. Clomifen wird seit mehr als 50 Jahren zur ovariellen Stimulation eingesetzt. Dementsprechend liegen umfangreiche Erfahrungen im Umgang mit diesem einfach, erfolgreich und weitgehend sicher einsetzbaren Medikament vor [21]. Wichtige Merkmale der Clomifenstimulation sind in Tabelle 4 aufgeführt und den nachfolgend genannten medikamentösen Alternativen gegenübergestellt. Auch bei niedriger Clomifendosis kann es zu einer polyfollikulären Reaktion des Ovars kommen, sodass ein entsprechendes Mehrlingsrisiko als Behandlungskomplikation beachtet werden muss. Ein Ultraschall zur Überwachung der Clomifenbehandlung wird typischerweise um den 11.–13. Zyklustag durchgeführt. In vielen Fällen wird die Ultraschalluntersuchung mit einer Blutabnahme zur Kontrolle der Estradiolspiegel kombiniert. Damit lässt sich die Follikelreifung neben der rein sonografischen Kontrolle auch hormonell monitoren.
Beim polyzystischen Ovarsyndrom (PCOS) ergeben sich ergänzende oder alternative therapeutische Optionen, die allerdings in den Bereich der Off-Label-Verordnungen fallen. Der Einsatz von Metformin als Insulinsensitizer ist bereits seit vielen Jahren etabliert und kann das Ansprechen auf eine Clomifenstimulation verbessern. Metformin kann außerdem initial zu einer Zyklusregulierung mit dem Ziel ovulatorischer Zyklen eingesetzt werden. Die aktuelle Cochrane-Analyse zeigt einen signifikanten Effekt der Metformineinnahme auf die Lebendgeburtenrate bei Patientinnen mit einem Body-Mass-Index (BMI) < 30 und PCOS [22]. Die bei einer Unverträglichkeit von Metformin häufig beworbenen Inositole als Nahrungsergänzungsmittel zeigen bisher keinen vergleichbaren signifikanten Effekt. Erstmals wird in der neuen internationalen Leitlinie zum PCOS auf der Basis zwischenzeitlich vorliegender positiver Studiendaten auch der Einsatz von Letrozol als Erstlinien-Therapie empfohlen [21]. Auch für Letrozol muss eine Off-Label-Verordnung erfolgen; das Einnahmeschema entspricht dem einer Clomifenstimulation. Als Vorteil werden – neben einer höheren Schwangerschafts- und Lebend-geburtenrate – eine geringere Rate polyfollikulärer Reifungen und damit ein etwas geringeres Mehrlingsrisiko beschrieben.
Neben den o. g. Medikamenten bzw. einer Kombination der Präparate (z. B. Metformin + Clomifen oder Clomifen + Letrozol) können auch Gonadotropine zur ovariellen Stimulation eingesetzt werden. Dabei wird meist ab Zyklusbeginn (2. oder 3. Zyklustag) mit einer niedrigen Dosis FSH (25–75 IE pro Tag) behandelt. Die Applikation erfolgt durch subkutane Injektion. Der Vorteil einer Gonadotropinbehandlung gegenüber z. B. der Clomifentherapie besteht darin, dass FSH individuell dosiert und die Tagesdosis während des Stimulationszyklus angepasst werden kann. Der Nachteil der Gonadotropintherapie besteht vor allem in einem im Vergleich zur Clomifen- oder Letrozoltherapie tendenziell höheren Mehrlingsrisiko. Darüber hinaus erfordert die Gonadotropingabe durch die stärkere Individualisierung der Dosierung einen sehr erfahrenen Behandler. Nachteilig sind auch die mit der Gonadotropinbehandlung verbundenen höheren Kosten im Vergleich zu einer Therapie mit Clomifen oder Letrozol.
FAZIT:
• Von unerfülltem Kinderwunsch spricht man, wenn nach Ablauf eines Jahres bei regelmäßigem, ungeschütztem Geschlechtsverkehr keine Schwangerschaft eingetreten ist.
• Die Konzeptionschancen werden maßgeblich durch das Alter der Frau bestimmt, darüber hinaus haben Lifestyle-Faktoren einen Einfluss; hierzu sollte das Paar dezidiert beraten werden.
• Durch Anamneseerhebung, Hormonanalyse und gynäkologische Untersuchung werden relevante Sterilitätsfaktoren erfasst. Die Abklärung des männlichen Fertilitätsstatus ist obligater Bestandteil der Primärdiagnostik.
• In der gynäkologischen Praxis sind zahlreiche Maßnahmen zur Optimierung der Fertilitätschancen möglich: Behandlung der Hyperprolaktinämie, Therapie des PCOS, Kontrolle der Schilddrüsenfunktion, Überwachung des Zyklus, ovarielle Stimulation bei Ovulationsstörungen etc.
• Bei tubarer Sterilität bzw. ausgeprägtem andrologischen Sterilitätsfaktor sollte frühzeitig die Behandlung in einem Kinderwunschzentrum veranlasst werden.
Der Autor
Prof. Dr. med. Christoph Keck
Vice President Medical Affairs
amedes Holding GmbH
Haferweg 40
22769 Hamburg
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Bildnachweis: privat
