Als kleines Molekül kann der neue Glucagon-like-peptide-1-Rezeptor(GLP-1R)-Agonist Danuglipron oral eingenommen werden. Er wirkt ähnlich gut wie peptidische GLP-1R-Agonisten, die fast alle subkutan appliziert werden müssen oder den Patienten abverlangen, vor und nach Einnahme nüchtern zu bleiben.
Verschiedene Dosierungen von Danuglipron verringerten in einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Dosisfindungsstudie den HbA1c-Wert über 16 Wochen um etwa 1 %.
Wissenschaftler aus den USA, dem Vereinigten Königreich (UK) und Ungarn testeten zweimal täglich 2,5, 10, 40, 80 und 120 mg des oralen GLP-1R-Agonisten bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender glykämischer Kontrolle unter Diät und Bewegung, mit und ohne Metformin-Behandlung. Zieldosierungen von 2 × 40 mg/Tag und mehr wurden über bis zu 6 Wochen auftitriert. Primärer Endpunkt war die HbA1c-Senkung zum Ende der 16-wöchigen Behandlungsphase, außerdem wurden Veränderungen der Nüchtern-Glucosewerte und des Körpergewichts verglichen. Anschließend wurden die Patienten zur Beurteilung der Sicherheit über weitere 4 Wochen nachbeobachtet. Die 411 Teilnehmer waren im Durchschnitt 58,6 Jahre alt, 51 % waren Männer. Der initiale HbA1c-Wert betrug im Mittel 8,07 %, der BMI 32,8. Von den Teilnehmern nahmen 91 % zusätzlich Metformin ein.
Wirknachweis bereits ab der zweiten Woche
Die Behandlung schlossen 77 % ab. Unabhängig von der Dosis senkte Danuglipron gegenüber Placebo in allen Dosierungen signifikant den HbA1c-Wert, unter 2 × 120 mg/Tag um bis zu 1,16 %. Der Nüchtern-Blutzucker sank im Mittel um 33,24 mg/dl. Mit Ausnahme der niedrigsten Dosis waren diese Effekte bereits ab der zweiten Behandlungswoche offensichtlich und blieben im Verlauf erhalten. Das HbA1c-Ziel von < 7 % erreichten unter Danuglipron dosisabhängig 31–65 % der Patienten, wobei der Anteil unter 2 × 80 mg/Tag mit 65 % gegenüber 61 % etwas größer ausfiel als unter der höchsten Dosierung. Unter Placebo waren es lediglich 8 %. Auf das Körpergewicht hatten Dosierungen bis 2 × 40 mg/Tag keinen signifikanten Einfluss, ein deutlicher Unterschied im Vergleich zu Placebo ergab sich erst darüber: In der Gruppe mit 2 × 80 mg/Tag betrug der mittlere Gewichtsunterscheid -2,04 kg und unter 2 × 120 mg/d -4,17 kg.
Vornehmlich Magen-Darm-Nebenwirkungen
Es ergab sich ein ähnliches Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil wie in Phase-II-Studien mit peptidischen GLP-1R-Agonisten. Passend zum Wirkmechanismus waren gastrointestinale Nebenwirkungen am häufigsten. Sie betrafen 8 % der Teilnehmer unter Placebo und bis zu 49 % unter den beiden höchsten Danuglipron-Dosierungen. Unterhalb von 2 × 40 mg/Tag war der Unterschied zu Placebo nicht signifikant. Hypoglykämien kamen bei 1–9 % vor, schwere Unterzuckerungen wurden nicht beobachtet. Die Nebenwirkungen waren zwar meist mild, jedoch die häufigste Ursache für einen Behandlungsabbruch.
Saxena AR et al., JAMA Netw Open 2023; 6: e2314493
