Die Hypothyreose stellt die häufigste Funktionsstörung der Schilddrüse dar. Prinzipiell kann die Funktion des Organs auf drei Ursachenebenen gestört sein. Die primäre Ebene ist definiert durch eine Störung des Organs selbst, die sekundäre Ebene durch eine hypophysäre Funktionsstörung (sekun­däre Hypothyreose) und die tertiäre Ebene als Rarität durch eine hypothalamische Erkrankung.

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Grundlagen für eine Diagnosestellung

Die in 99 %  der Fälle vorliegende primäre Ursache liegt wiederum meist in einer Autoimmunthyreoiditis begründet, aber auch vorangegangene therapeutische Eingriffe wie Schilddrüsenoperationen, Radiojodtherapie oder eine Strahlentherapie im Bereich der Schilddrüse können ursächlich sein und müssen gezielt abgefragt werden. Abgefragt werden sollten auch auslösende Medikamente, allen voran natürlich Thyreostatika, aber auch Amiodaron und Lithium können eine Hypothyreose verursachen.

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„Goldstandard bei Vorliegen einer manifesten Hypothyreose ist die Substitution mit T4-Hormon.“

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Häufig handelt es sich bei der Diagnose Hypothyreose um einen Zufallsbefund, meist im Sinne einer latenten Hypothyreose, welche durch einen erhöhten ­Thyreoidea-stimulierenden Hormon(TSH)-Wert und noch normwertige periphere Schilddrüsenhormone (freies Thyroxin [fT4] und freies Trijodthyronin [fT3]) charakterisiert ist. Die manifeste Hypothyreose definiert sich durch einen erhöhten TSH-­Wert mit gleichzeitig ­erniedrigten peripheren Schild­drüsen­hor­monen. Zur Präzision der Diagnosestellung gehört auch die ­Bestimmung der schilddrüsenspezifischen Autoantikörper (Anti-Thyreoperoxidase-Antikörper [TPO-AK] und Anti-Thyreoglobulin-Antikörper), wobei in der Regel die Bestimmung der TPO-AK ausreichend ist, da diese bei einer Autoimmunthyreoiditis in etwa 90 % der Fälle erhöht sind. Nach der laborchemischen Diagnostik sollte auch immer eine Sonografie der Schilddrüse erfolgen, um durch die Beschreibung der Echogenität des Parenchyms oder eventuell vorliegender nodulärer Strukturen ein noch umfassenderes Bild über den Zustand des Organs zu erlangen.

Die Messung eines einzelnen erhöhten TSH-Wertes bei normalem fT4/fT3 sollte niemals die Grundlage für eine Therapieentscheidung sein. Zahlreiche Ursachen können eine transiente TSH-Erhöhung hervorrufen. Zu diesen zählen in erster Linie zirkadiane Schwankungen (TSH-Peak zwischen Mitternacht und frühem Morgen, TSH-Nadir am frühen Nachmittag), Adipositas sowie Rekonvaleszenz nach Erkrankungszuständen. Folglich sollte zunächst immer eine TSH-Kontrolle nach zwei bis drei Monaten erfolgen.

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Beginn einer Hormonsubstitutionstherapie

Eine generelle Indikation für den Beginn einer L-T4-Substitution ist das Vorliegen einer manifesten Hypothyreose. Die Abklärung folgender Kritrien erleichtert die Diagnose:

• aktuelle Beschwerden, vereinbar mit einer Hypo- oder Hyperthyreose

• Vorgeschichte einer Hypo- oder Hyperthyreose

• Struma, positiver TPO-AK-Titer bekannt

• Diabetes mellitus Typ 1 oder andere Auto­immunerkrankungen

• Z. n. Schilddrüsenoperation, Radiojodtherapie oder Radiatio im Halsbereich

• Schilddrüsenerkrankungen in der Familie

• Alter > 30 Jahre

• schwere Adipositas (BMI > 40 kg/m2)

• rezidivierende Aborte oder Infertilität

Die Behandlung einer latenten Hypothyreose durch Substitution mit Schild­drü­sen­hormon sollte erst bei sich reproduzierendem Befund eines erhöhten TSH-Wertes erwogen werden. Maßgeblich für die Entscheidung zur Einleitung einer Schilddrüsen­hormonsubstitution ist gemäß der Leitlinienempfehlungen der Europäischen Schilddrüsengesellschaft (ETA) stets eine individuelle Betrachtung, wobei neben den klinischen Symptomen insbesondere das Alter und Komorbiditäten wie Struma, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sowie die Tatsache einer geplanten Schwangerschaft zu berücksichtigen sind.

In einigen Studien konnte ein Zusammenhang zwischen einer latenten Hypothyreose und einem erhöhten LDL-Cholesterinspiegel nachgewiesen werden. Zudem wurde der Nachweis einer Reduktion des Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegels unter einer L-T4-Therapie gezeigt. Nach den Daten einer großen Metaanalyse von elf prospektiven Studien ist ein erhöhter TSH-Wert > 7 mIU/l mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert, ein signifikanter Zusammenhang für ein solches Risiko besteht allerdings erst bei TSH-Werten > 10 mIU/l. Der Nutzen einer L-T4-Substitution bei leicht erhöhten TSH-Werten zwischen 5 und 10 mIU/l konnte in einer anderen Studie auch nur bei Patienten bis zu einem Alter von 70 Jahren belegt werden. Ältere Patienten, d. h. > 70 Jahre, profitierten bzgl. kardiovaskulärer Ereignisse nicht mehr von einer L-T4-Substitution. Im Gegenteil, die Studie zeigte in dieser Altersgruppe als Nebenwirkung einen Prävalenzanstieg von Vorhofflimmern. Generell sollte bedacht werden, dass 8–18 %  aller Menschen > 65 Jahre einen erhöhten TSH-Wert zeigen, d. h. rein laborchemisch eine „latente Hypothyreose“ aufweisen, welche per se keinen Krankheitszustand darstellt und damit keine Schilddrüsenhormongabe rechtfertigt. Diese Aussage deckt sich mit der Beobachtung, dass der mediane TSH-Wert mit dem Alter signifikant ansteigt und die 97,5te Perzentile bei > 90-Jährigen mit 5,94 mIU/l deutlich über dem im Allgemeinen angewendeten oberen Referenzbereich von 4 mIU/l liegt.

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Dosierung und Therapieverlauf

Goldstandard ist die Substitution mit T4-Hormon. Die Dosis muss in der Regel nicht titriert werden, lediglich bei sehr alten Patienten sowie Patienten mit relevanter kardialer Komorbidität sollte mit einer niedrigeren Dosis gestartet werden. Als Richtwert für Patienten mit komplettem Verlust der Schilddrüsenfunktion (z. B. nach Thyreoidektomie) gilt die Richtgröße 1,6–1,8 µg/kg Körpergewicht pro Tag.

Eine Kontrolle des TSH-Wertes nach L-T4-Beginn bzw. -Dosisanpassung sollte erst nach vier bis sechs Wochen erfolgen, ein früher bestimmter TSH-Wert ist noch nicht repräsentativ und für Schlussfolgerungen hinsichtlich einer Dosisanpassung ungeeignet. Eine Sonderstellung nimmt die sekundäre Hypothyreose ein, welche Folge einer funktionellen Störung der Adenohypophyse, z. B. durch ein Hypophysenadenom oder eine vorausgegangene Hypophysen-OP, sein kann. Hierbei ist der TSH-Wert nicht mehr zum Monitoring der L-T4-Substitution geeignet. Diese Patienten sollten mit dem fT4-Wert im oberen Referenzbereich eingestellt werden, wobei auch hier als Dosisrichtgröße 1,6 µg/kg Körpergewicht pro Tag empfohlen wird.

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Mögliche Komplikationen

Sollten Patienten weitere Medikamente einnehmen, so muss an die Möglichkeit einer gestörten intestinalen Resorption von L-T4 gedacht werden. Häufige Vertreter sind z. B. Protonenpumpenhemmer, Calciumsupplemente, Phosphatbinder sowie Eisensulfat. Hier sollte auf einen ausreichend großen Abstand von mindestens vier Stunden zur L-T4-Einnahme geachtet werden. Des Weiteren sollte beachtet werden, dass der Metabolismus von L-T4 durch eine Komedikation relevant gesteigert sein kann und ein erhöhter L-T4-Bedarf resultiert. Typische Vertreter sind Estrogene, Carbamazepin, Tyrosinkinasehemmer, Phenytoin und Sertralin, um nur einige zu nennen.

Ein besonderes Augenmerk sollte im Verlauf einer L-T4-Substitutionstherapie auch auf die Vermeidung einer iatrogenen Hyperthyreose gelegt werden. Epidemiologische Daten aus Deutschland zeigen, dass bei knapp 20 %  der Patienten unter einer L-T4-Substitution eine Hyperthyreosis factitia vorlag. Dieser Umstand sollte insbesondere bei älteren Patienten unbedingt vermieden werden. Eine latente Hyperthyreose, aber auch TSH-Werte im unteren Referenzbereich sind bei älteren Menschen mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen (v. a. Herzrhythmusstörungen), Osteoporose (einschließlich osteoporotischer Frakturen), kognitiven Funktionseinschränkungen und Neigung zu Depressionen assoziiert.

T4/T3-Kombinationstherapie

Die Frage nach einem Benefit einer T4/T3-Kombinationstherapie kann bis dato aufgrund unzureichender Studienevidenz nicht verallgemeinernd beantwortet werden. Eine routinemäßige Anwendung wird daher nach Leitlinie nicht empfohlen. Fakt ist aber, dass die notwendige und bedarfsorientierte Dejodierung des Prohormons T4 zum bioaktiven Hormon T3 in den jeweiligen Zielgeweben bei einer Anzahl von Menschen durch Polymorphismen im Dejodase-Typ-II-Gen nicht ausreichend gut funktioniert und somit ein funktioneller T3-Mangel resultiert, welcher sich durch die typische Klinik einer unzureichend substituierten Hypothyreose äußert. Die Leitlinie empfiehlt daher, dass bei Patienten mit fortbestehender Hypothyreosesymptomatik trotz adäquat eingestellter Euthyreose ein Behandlungsversuch mit einer T4/T3-Kombinationstherapie erwogen werden kann, wobei Schwangere hier ausdrücklich ausgenommen sind. Angelehnt an das physiologische T4/T3-Sekretionsverhältnis der gesunden Schilddrüse von 14:1 sollte das T4/T3-Dosisverhältnis zwischen 13:1 und 20:1 liegen. Neben der üblichen T4-Gabe sollte die T3-Gabe auf zwei Dosen aufgeteilt werden, die niedrigere Dosis mit der morgendlichen T4-Einnahme sowie die höhere Dosis vor dem Zubettgehen.

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Besonderheiten in der Schwangerschaft

Bei Schwangeren steigt physiologisch die Thyroxin-produktion um 50 %, zugleich kommt es zu verstärktem renalen Jodverlust. Dies führt zu einem erhöhten Jodbedarf, welcher bei der gegenwärtigen Jodversorgung in Deutschland alimentär nicht ausreichend abgedeckt wird. Daraus resultiert die Empfehlung, dass jede Schwangere, aber auch Stillende eine Jodidsupplementation von 150 µg pro Tag erhalten sollte.

Patientinnen mit vorbestehender Hypothyreose haben ein hohes Risiko für eine Hypothyreose in der Schwangerschaft. Auch erhöhte TPO-Autoantikörper-Titer, welche bei 5–15 % der Frauen im reproduktionsfähigen Alter nachzuweisen sind, gehen mit einem etwa 20 %  erhöhten Risiko für das De-novo-Auftreten einer Hypothyreose in der Schwangerschaft einher. Eine Hypothyreose der Mutter kann in Abhängigkeit vom Schweregrad die kindliche Entwicklung beeinträchtigen und das Risiko für Schwangerschaftskomplikationen bis hin zum Abort erhöhen.

Zwar gibt es bis heute keine allgemeine Empfehlung für ein generelles TSH-Screening bei Schwangeren, allerdings existiert eine Liste zahlreicher Risikofaktoren, bei welchen ein TSH-Screening empfohlen wird. Liegt der TSH-Wert > 2,5 mIU/l, sollte eine kurzfristige Kontrolle einschließlich Bestimmung der TPO-Autoantikörper sowie der freien Schilddrüsenhormone erfolgen. Bei einer vorbestehenden Hypothyreose sollte optimalerweise bereits vor Eintritt einer Schwangerschaft abgeklärt werden, wie hoch die funktionelle Eigenreserve des vorhandenen Schilddrüsengewebes ist. Bei z. B. Thyreoidektomie, Radiojodtherapie oder fortgeschrittener atropher Autoimmunthyreoiditis mit bereits hohem L-T4-Substitutionsbedarf ist es sinnvoll, bereits im Vorfeld der Konzeption die Therapie zu optimieren und den TSH-Wert im niedrig-normalen Referenzbereich einzustellen, um den sich mit der Schwangerschaft ergebenden T4-Mehrbedarf zu gewährleisten. Um bereits durch selbstständiges Handeln dem frühen Mehrbedarf Rechnung zu tragen, können Schwangere mit einer bestehenden L-T4-Substitution an zwei Tagen der Woche die doppelte Dosis an L-T4 einnehmen.

Zwischen der sechsten und achten Woche sollten sich Schwangere zu einer TSH-Kontrolle vorstellen. Weitere Kontrollen finden dann im Abstand von vier bis sechs Wochen statt, ab der 20. Schwangerschaftswoche kann mit einer stabilen Plateauphase der Schilddrüsenhormoneinstellung gerechnet werden. Die Rechtfertigung für eine Neuverordnung von Schilddrüsenhormonen in der Schwangerschaft ergibt sich erst bei einer latenten Hypothyreose, d. h. einem TSH-Wert von > 4 mIU/l.