Da die Pathogenese der Endometriose noch nicht vollständig geklärt erscheint, wurde von der „Endometriosis Initiative Group“ 2024 ein Aufruf zu neuen Theorien zur Pathogenese und Pathophysiologie der Endometriose publiziert. Die neuen Theorien sollen ver­suchen, Antworten auf die vielen Fragen zu finden [1].

‍

Die Implantationstheorie

Trotz aller Unklarheiten kristallisiert sich immer stärker heraus, dass die Implantationstheorie von Sampson die wahrscheinlichste Theorie ist [2]. Vereinfacht zusammengefasst, lösen sich die endometrialen Zellen bei der Menstruation ab und gelangen retrograd in den Bauchraum, aber auch die Verbreitung übers Blut und das Lymphsystem ist möglich [3].

Am häufigsten werden die Eierstöcke befallen, neben einigen anderen Organen, Geweben sowie Ligamenten. Eine Invasion in weiter entfernte Organe wie z. B. Leber, Lunge, Niere und Gehirn kommt deutlich seltener vor [4]. Der Befall der extra­abdominellen Organe wird oft als Widerspruch zur Implantationstheorie gesehen, aber die endometrialen Zellen gelangen i. d. R. über das hämato­gene System oder die parakolische Rinne in die Lunge [5].

Eine weitere, oft geäußerte Einschränkung der Implantationstheorie besteht in der hohen Häufigkeit der retrograden Menstruation (ca. 50 %) im Gegensatz zur geringeren Manifestation (ca. 10 %) der Erkrankung [6]. Wir denken, dass die Störung der peritonealen Barriere [7] und des Immunsystems eine ausreichende Erklärung für diese Diskrepanz ist. Niemand zweifelt an der Metastasierung von Tumorzellen, auch wenn nur 0,02 % ihr Ziel erreichen und eine Metastase bilden.

Die endometrialen Implantate bestehen i. d. R. aus stromalen und epithelialen Zellen, die am Integrationsort erneut als Drüsen vorliegen (Abb. 1). In den Läsionen finden sich auch Blutgefäße neben Nerven- und Stammzellen. Die Diagnose der Endometriose durch die Pathologie beruht auf dem Auftreten der ektopen endometrialen Drüsen mit benachbarten endometrialem Stroma, auch wenn z. B. in der Lunge bei der thorakalen Endometriose nur noch ca. 50 % der Läsionen Drüsen aufweisen [5]. Neben der histologischen Diagnose wird in Zweifelsfällen meistens ein Nachweis der ektopen endometrialen stromalen Zellen mit CD10, einer Metalloendopeptidase, vorgenommen.

Neben der Implantationstheorie gibt es noch weitere Theorien, z. B. die Stammzelltheorie und die Metaplasietheorie, um nur die wichtigsten zu nennen. Jedoch hat keine dieser Theorien eine allgemeine Akzeptanz gefunden, noch können alle Phänomene der Pathogenese ausreichend erklärt werden. Eine gute Übersicht der meisten Theorien zur Pathogenese der Endometriose findet sich in einem Review von 2023 [8].

Die Stammzelltheorie

Wir betrachten hier nur den Aspekt adulter Stammzellen und mesenchymaler Stammzellen aus dem Knochenmark (BM-MCS). Die adulten Stammzellen/Progenitorzellen müssen aus mindestens 2 verschiedenen Zelltypen, den epithelialen und den stromalen, bestehen, damit sich Läsionen bilden können. Aber diese Entwicklung muss stets demselben Muster folgen, jedoch an völlig unterschiedlichen Stellen im Körper. Zwar wurden Cadherin-2- und EpCAM (epithelial cell adhesion molecule)-positive epitheliale Stammzellen sowohl im Endometrium als auch im menstruellen Blut und in der Peritonealflüssigkeit gefunden [9,10], diese sind aber im Uterus in der Basalis und nicht in der Funktionalis lokalisiert. Neben dem Problem, dass Cadherin-2 meist als mesenchymaler und nicht als epithelialer Marker bezeichnet wird [11], lösen sich aber bei der Menstruation nur Teile der Funktionalis und nicht der Basalis. In den ektopen Läsionen sind bisher nur sehr wenige Stammzellen gefunden worden [12]. Bei einer Neubildung aus Stammzellen müssten wenigstens einige Läsionen aus wesentlich mehr Stammzellen bestehen als bisher beschrieben.

Eine Variante der Stammzelltheorie basiert auf den BM-MCS, die das Endometrium besiedeln können und denen eine wichtige Rolle bei der postmens­truellen Rekonstruktion sowie bei der Endometriose zugeschrieben wird. Diese Behauptungen stützen sich beispielsweise hauptsächlich auf Xenotransplantationen von, mit dem Y-Chromosom-markierten, BM-MCS in Mäusen [13]. Es zeigte sich, dass lediglich nur sehr wenige Zellen (max. 9,8 % Stroma- und max. 8,4 % Epithelzellen) in das Endometrium integrierten und dass keine Neubildungen von Drüsen mit umgebendem Stroma, bestehend ausschließlich aus BM-MCS, stattfanden. Es wurden lediglich Chimären gefunden, die aus vorhandenen endometrialen Stroma- und Epithelzellen zusammen mit transformierten BM-MCS bestanden. Daraus kann geschlossen werden, dass die BM-MCS stets die Instruktion benachbarter Zellen benötigen, um sich in Endometriumzellen umzuwandeln. Aus diesem Grund muss die Entwicklung der Endometriose aus BM-MCS zum jetzigen Zeitpunkt verworfen werden.

Es wurde wiederholt behauptet, dass das Auftreten von Endometriose bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormontherapie auch durch Stammzellen erklärt werden könnte, doch bisher wurde lediglich diese Aussage getroffen, ohne Argumente oder Modelle vorzulegen. Auch hier besteht das Problem der 2 unterschiedlichen Zelltypen. Es müssen stets mindestens 2 verschiedene Stammzelltypen existieren – einer, der sich zum Endometriumepithel entwickelt, und ein anderer, der sich zum Endometriumstroma entwickelt. Abgesehen davon könnte eine Müllerianose, d. h. eine Fehlbildung während der Embryonalbildung, als Erklärung herangezogen werden [14]. Es müsste auch noch geklärt werden, ob diese Männer wirklich einen eindeutigen XY-­Geschlechtschromosomensatz aufweisen.

Die Metaplasietheorie

Die Metaplasietheorie postuliert eine Neubildung der ektopen endometrialen Drüsen mit anliegendem Stroma außerhalb des Uterus (Abb. 2). Zur Rechtfertigung der Metaplasie wird häufig auf das Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom (MRKHS) verwiesen, das kurz gesagt darauf beruht, dass Frauen ohne Uterus eine Endometriose entwickelten. Allerdings wurden bei Frauen mit MRKHS bei einer Biopsie stets ein Uterus gefunden [15,16].

Nur wenn die Diagnose mittels Ultraschall und/oder MRT gestellt wurde, wurde behauptet, dass kein Uterus vorhanden sei. Dies zeigt eindeutig, dass nur eine Biopsie das Fehlen des Uterus zweifelsfrei nachweist. Es genügt auch nicht, wenn bei MRKHS-Patientinnen eine Endometriose behauptet wird, ohne dass Beweise dafür vorgelegt werden [14]. Eine Zellumwandlung von ovariellen epithelialen Oberflächenepithelien in endometriale Läsionen wurde publiziert, aber es wurde kein immunhistochemischer Nachweis vorgelegt [17].

‍

Die TIAR-Theorie

Im deutschsprachigen Raum wird die TIAR (Tissue injury and repair)-Hypothese öfter zitiert [18]. Sie beruht auf dem Konzept der Archimetra, einer endometrial-subendometrialen Funktionseinheit. Dabei wird die Endometriose als Folge einer Adenomyosis uteri, die als „Archimetrose“ bezeichnet wird, postuliert. Diese „Archimetrose“ ist durch uterine Hyperperistaltik sowie Gewebsreparaturprozesse (TIAR-Theorie) gekennzeichnet und durch eine gestörte uterine Peristaltik (Dysperistaltik), die zu mechanischem Stress, Mikrotraumata und Gewebsreparaturprozessen führt. International hat sich dieses Konzept nicht durchgesetzt und es wurde auch kritisiert, dass nicht erklärt wird, warum die häufiger vorkommende gestörte Peristaltik nicht bei allen Frauen zu einer Endometriose führt [19]. Es ist auch nicht klar, ob die gestörte Peristaltik eine Folge oder Konsequenz der Erkrankung ist.

‍

Die fötale Theorie

Die fötale Theorie beruht auf der Beobachtung, dass in Föten Endometrioseherde an verschiedenen Lokalisationen wie bei Erwachsenen gefunden wurden [20]. Dabei handelt es sich um eine Dislokalisation von endometrialem Gewebe während der Organogenese (= Müllerianose oder Müller‘sche Reste). Die Müller‘schen Reste bestehen wie die Endometriose-Läsionen auch aus endometrialen stromalen und epithelialen Zellen.

‍

Tiermodelle

Auch wenn Tiermodelle zur Endometriose kritisch gesehen werden, da Mäuse mit Ausnahme der ­Afrikanischen Stachelmaus (Acomys cahirinus) ­keine Menstruation aufweisen, ist es kürzlich gelungen, eine transgene Maus zu generieren bei der eine Menstruation auf „Knopfdruck“ erzeugt werden kann [21]. Bisher gibt es noch keine neueren Erkenntnisse bzgl. des Entstehens der Endometriose, aber das Modell könnte neue Forschungsansätze liefern.

Ein interessantes Tiermodell, das auf der Transplantation von Uterusgewebe in Mäusen beruht [22,23], ergab die folgenden bemerkenswerten Befunde:

• Nur die Transplantation von Uterusgewebe führte zur Endometriose.
• Die Blockade von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) reduzierte die Invasivität der endometrialen Zellen deutlich.
• Die Endometriose entwickelte sich nur mit einem funktionierenden Immunsystem.
• Besonders Makrophagen, neutrophile Granulozyten, natürliche Killerzellen (NK) und IL-6 (Interleukin-6) spielten eine Rolle.
• VEGF (vascular endothelial growth factor) könnte wichtig für die Angiogenese sein.
• Erst nach Implantation des eutopen Endometriums förderte Estrogen das Zellwachstum über den ESR1 (Estrogen-Rezeptor alpha).

Auch wenn bei der Pathogenese der Endometriose immer wieder die Estrogen-Dominanz und Progesteron-Resistenz betont werden (Abb. 3) [4], konnte das im Tiermodell nicht bestätigt werden [22].

Es bleibt festzuhalten, dass das Endometrium die Hauptquelle für die Zellen ist, die die Endometriose verursachen, aber im Unterschied zu Tumorzellen verändern sich die endometrialen Zellen nur sehr wenig, vermutlich manifestieren sich die meisten Veränderungen erst nach und weniger vor der Implantation.

Implantation und Kanzerogenese

Trotz der großen Ähnlichkeit der Tumorigenese mit der Implantationstheorie gibt es doch gravierende Unterschiede (Tab. 1). Dazu gehört u. a. das Ablösen vom Ursprungsgewebe. Tumorzellen müssen dazu Proteasegene anschalten und die epithelialen Zellen verändern i. d. R. ihr Aussehen deutlich und gleichen sich den stromalen Zellen an. Im Gegensatz dazu wird nach dem deutlichen Abfall des Progesteronspiegels zur Initiation der Menstruation die Blockade der Proteasegene aufgehoben und sorgt für die Freisetzung der endometrialen Zellen, ohne dass diese sich wesentlich verändern müssen [24]. Auf dem Weg der Zellen in den Bauchraum und zur Implantation in die Eierstöcke müssen die endometrialen Zellen einige Hindernisse überwinden, z. B. das Immunsystem und die peritoneale Barriere [7].

Trotz vieler Gemeinsamkeiten der einzelnen Schritte mit der Tumorigenese sind diese trotzdem sehr unterschiedlich [24]. So wandern die endometrialen stromalen Zellen zusammen mit den epithelialen Zellen, während die Tumorzellen i. d. R. die stromalen Zellen aus dem Wirtsgewebe an sich ziehen und transformieren. Wir konnten auch zeigen, dass die meisten Veränderungen der Endometrium­zellen nicht vor, sondern nach der Implantation stattfinden [24].