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Dermatologie

Eine differenzialdiagnostische Herausforderung

Lupus erythematodes

Prof. Dr. med. Michael Sticherling

30.8.2021

Der Lupus erythematodes kann sowohl kutan als auch systemisch oder in Kombination auftreten. Die Erkrankung ist nicht leicht zu diagnostizieren, daher wird diese nicht immer sofort erkannt. Für die Therapie müssen unterschiedliche Parameter wie u. a. die klinische Aktivität berücksichtigt werden.

Der Lupus erythematodes (LE) ist eine systemische Multiorganerkrankung, die neben den die Überlebensprognose beeinflussenden Organen Herz, Lunge und Niere auch die Haut in unterschiedlichem Ausmaß betreffen kann.

Dermatologisch lassen sich vier charakteristische Krankheitsgruppen unter­scheiden:

• akut kutaner Lupus erythematodes (ACLE) Schmetterlingserythem · generalisiertes makulöses Exanthem
• ubakut kutaner Lupus erythematodes (SCLE) anulär-ekzematös · psoriasiform
• chronisch kutaner Lupus erythematodes (CCLE) diskoider Lupus erythematodes (DLE) · Lupus profundus · Chilblain LE
• intermittierend kutaner Lupus erythematodes (ICLE) Lupus tumidus

Patienten mit einem CLE müssen daher bei Erstdiagnose sorgfältig auf das ­Vorliegen auch eines nur larvierten oder initialen SLE untersucht und in der Folge dem individuellen Bild entsprechend mindestens jährlich klinisch, serologisch und je nach Verlauf und möglicher Organbeteiligung auch apparativ weiter kontrolliert werden. Erhöhte Antikörper gegen nukleäre Antigene (ANA) und spezifisch nachweisbare anti-ENA, insbesondere vom Typ anti-Ro/-La und anti-Sm sind hinweisend auf einen inzipienten SLE. Abhängig von der Organbeteiligung, deren Umfang und Aktivität ist auch eine entsprechende Therapie, gegebenenfalls auch eine Systemtherapie, erforderlich.

Schmetterling – klassisch und nicht klassisch

Eine Reihe von Hauterkrankungen des Gesichts zeigen eine Betonung in der ­Gesichtsmitte, so z. B. das ­seborrhoische Ekzem, die Rosacea, die Porphyrie, die Dermatomyositis und der SCLE. Das klassische Schmetterlingserythem beim SLE ist jedoch ein ­makulöses Exanthem in der Gesichtsmitte („liegendes O“), das die Nasolabialfalten frei lässt, beides wichtige Unterscheidungs­kriterien gegenüber einem Ekzem und einer papulösen Rosacea. Das klassische Schmetterlingserythem ist Teilsymptom des ACLE und häufig mit einem ­makulösen Exanthem am übrigen Integument verbunden. Der ACLE ist wiederum Hautmanifestation des SLE und in mehr als 90 % assoziiert. Auch Schleimhautveränderungen sind beim LE, insbesondere DLE, häufig und zeigen sich eher unspezifisch als umschriebene Erosionen und Ulzerationen, typischer aber auch als Plaques und Gingivitis. Daher sollte regelmäßig eine sorgfältige Untersuchung der Schleimhäute parallel zu der der Haut erfolgen.

CLE im Alter

Interessant waren im vergangenen Jahr Publikationen zu Aspekten der Manifestation von SLE und CLE in verschiedenen Altersgruppen mit Hinweisen, dass die Spätmanifestation eine eigene Entität darstellen könnte. Phänomene der Immunseneszenz, aber auch Immungenetik und speziell für diesen Lebensabschnitt bedeutsame Umweltfaktoren, insbesondere Medikamente, sind diskutiert, aber nicht klar definiert worden. An eine paraneoplastische Situation ist beim plötzlichen ­Auftreten eines kutanen LE, insbesondere bei älteren Menschen, zu denken. Ansonsten sind das klinische Bild und das Antikörperspektrum offensichtlich nicht von einem idiopathischen SCLE zu unterscheiden.

Auslöser des LE

UV-Strahlung ist als Auslöser eines LE gut beschrieben, wobei die genauen ­Mechanismen bis heute nicht im Detail verstanden sind. Zentral scheinen dabei fehlregulierte apoptotische Vorgänge in Keratinozyten und/oder Lymphozyten zu sein, die entweder verstärkt ablaufen oder zu einem verminderten Abbau apoptotischer Zellen führen. Dabei werden die ansonsten obligat intrazytoplasmatisch gelegenen Proteine SS-A und SS-B auf der Zellmembran apoptotischer Zellen exprimiert. Sie können entweder eine Autoimmunantwort induzieren oder auch bei bereits erfolgter Sensibilisierung von zirkulierenden Antikörpern erkannt werden und nachfolgend inflammatorische Prozesse induzieren. Da LE-Veränderungen häufig erst Wochen nach einer konkreten ­UV-Exposition auftreten, wird ein Zusammenhang, außer einem vermehrten Auftreten von Hautbeschwerden in der Sommerzeit, häufig nicht entsprechend erkannt. Die Durchführung einer gezielten UV-Provokation kann in Einzelfällen zur ­differenzialdiagnostischen Abklärung wichtig sein, aber auch dem Betroffenen seine UV-Empfindlichkeit demonstrieren und wichtige Hinweise für das Freizeitverhalten geben. Die kürzerwellige UVB-Strahlung ist vor allem um die Mittagszeit bedeutsam, UVA-Strahlung hingegen auch morgens sowie abends. In den vergangenen Jahren haben zahlreiche Arbeiten den Einfluss von Rauchen auf die Manifestation und Krankheitsaktivität des CLE wie auch sein therapeutisches Ansprechen, insbesondere auf Antimalariamittel, untersucht. Die meisten Arbeiten konnten dabei einen negativen Einfluss nachweisen, ohne dass bisher die genauen Mechanismen erkannt ­worden wären. Manko aller Arbeiten im Zusammenhang mit Rauchen sind die schwierige Erfassung und Objektivierbarkeit des Rauchverhaltens und die problematische Quantifizierung von Zigaretten sowie die Bewertung des Ex-Rauchens versus Nichtrauchens auf diese Parameter. Die Gesamtzahl der ver­fügbaren Daten legt jedoch den negativen Einfluss von Rauchen gerade beim CLE nahe, sodass den Patienten ein vollständiges Einstellen des Rauchens ­nahegelegt werden sollte. Inwieweit mit diesen Daten das Verweigern einer differenten Therapie bei fortgesetztem Rauchen ethisch vertretbar ist, muss im Einzelfall festgelegt werden.

Verschiedene Medikamente sind in der Vergangenheit als Auslöser des LE verdächtigt worden, für den SLE am ehesten Hydralazin und ß-Blocker, für den kutanen LE, besonders den SCLE, am ehesten Anti­mykotika und Protonenpumpenhemmer. Der drug-induced LE (DILE) ist möglicherweise innerhalb des CLE eine eigene Entität. Eine Auslösung ist vermutlich im individuellen Fall nur vor einem entsprechenden immungenetischen Hintergrund möglich. Ein in der Regel klinisch benigner Verlauf und das Abklingen nach Absetzen des auslösenden Medikamentes sowie der Nachweis von Einzelstrang-DNA- und Histon-Antikörpern gelten als diagnostisch unterstützend. Eine weitere durch den zunehmenden Einsatz von TNF-alpha-Blockern vermehrt auftretende kutane Nebenwirkung ist das TNF-alpha-Antagonist-­induzierte Lupus like syndrome (TAILS). TAILS tritt offensichtlich besonders bei Etanercept und Infliximab auf und betrifft vornehmlich Frauen im fünften Lebensjahrzehnt. Die Symptome können weniger als einen Monat, aber auch bis zu vier Jahre nach Therapiebeginn auftreten. Die Gruppe des TNF-alpha-Blocker-induzierten kutanen LE stellt eine Sondergruppe innerhalb des drug induced ­lupus like syndrome (DILE) dar. Die betroffenen Patienten zeichnen sich möglicherweise auch hier durch einen spezifischen immungenetischen Hintergrund aus. Diagnostisch ist dieser jedoch aktuell nicht bestimmbar. Ein Absetzen des Präparates ist im Einzelfall zu erwägen. Ob die Bestimmung der ANA vor ­Therapiebeginn mit TNF-Blockern sinnvoll ist, wird weiter diskutiert, vielfach jedoch empfohlen. Bei vorbestehenden höhertitrigen und spezifischen ANA sollte der Einsatz von TNF-alpha-Blockern kritisch abgewogen werden.

Komorbidität – auch beim LE?

Nach der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis, bei denen das Phänomen der Komorbidität, insbesondere das Auftreten metabolischer Erkrankungen, in den vergangenen Jahren intensiv untersucht worden ist, folgen nun auch andere rheumatologische, autoimmunologische und chronisch-entzündliche ­Erkrankungen. Für den DLE, der nach aktuellen Erkenntnissen eine eher ausschließlich auf die Haut bezogene Erkrankung ist, ist der Gesichtspunkt einer systemischen Entzündung, die metabolische Erkrankungen induzieren oder unterhalten soll, nur bedingt nachzuvollziehen. Insgesamt sollten jedoch beim kutanen LE das Phänomen der Komorbidität bedacht und entsprechend regelmäßig (1 x jährlich) Untersuchungen des Stoffwechsels (Zucker- und Fettstoffwechsel, BMI) sowie des kardiovaskulären Systems ­(Blutdruck, ggf. EKG) durchgeführt werden. Trotz des statistisch ­erhöhten Thromboserisikos ist eine standardmäßige Antikoagulation nicht indiziert, es sollte jedoch erhöhte Aufmerksamkeit herrschen, insbesondere auch in ­Situationen generell erhöhter Thrombosegefahr wie Schwangerschaft und ­längerer Immobilität.

Therapie – Differenzierung nach Aktivität und klinischem Subtyp

Die Therapie des CLE ist neben individuellen Parametern von seiner klinischen Aktivität, der Lokalisation und Ausdehnung der Hautveränderungen sowie seinem Subtyp abhängig. Topische Kortikosteroide oder Calcineurin-Inhibitoren sind eher nur bei umschriebenen Hautveränderungen und vorübergehend sinnvoll. Insbesondere beim DLE mit irreversibler narbiger Abheilung bis zu Mutilationen ist eine frühe und effiziente Therapie wichtig. Als Systemtherapeutika erster Wahl gelten die Antimalariamittel Hydroxychloroquin und Chloroquin, von denen ersteres wegen seiner besseren Verträglichkeit bevorzugt werden sollte. Die Dosierung erfolgt mit 6–6,5 mg pro kg idealem Körpergewicht ([Körpergröße – 100] – 10 % bei ­Männern, – 15 % bei Frauen), wobei die Tagesdosis mit der Inzidenz der Retina-Veränderungen einhergeht. Therapieeffekte sind frühestens nach 8–12 Wochen zu erwarten, bei Therapieversagen ist ggf. die Kombination mit Quinacrin möglich. Darunter kann es zu einer typischen Gelbfärbung von Haut und Skleren, Blutbildveränderungen und bei höherer Dosierung zu Magen-Darm-Beschwerden und Durchfall kommen. Die Einstellung einer Therapie mit Antimalariamitteln unter Kontrolle der Blutspiegel ist in der Vergangenheit mehrfach empfohlen worden, insbesondere in Fällen scheinbaren Therapieversagens. Eine routinemäßige Bestimmung der Serumspiegel ist jedoch nicht indiziert und aufwendig, aber im Einzelfall sinnvoll, um Therapieversagen zu erkennen. Die Therapie wird in der Regel gut vertragen, mit Ausnahme von gelegentlichen gastrointestinalen Beschwerden, hämatologischen Störungen sowie der seltenen, aber ­typischen Retinopathie. Eine ophthalmologische Kon­trolle (Gesichtsfeldprüfung, Farbsinnprüfung, Amsler-Grid-Test, Funduskopie) sollte bei fortgesetzter ­Therapie jährlich, bei älteren Patienten ­(> 65 Jahre) und Leber- und Nierenfunktions­störungen alle 6 Monate erfolgen. Die differenzierte Therapie wird beispielsweise in der AWMF-Leitlinie „Therapie des kutanen Lupus erythematodes“ dargestellt. Alternativen sind MTX, Mycophenolatmofetil oder Retinoide (bei stark hyperkeratotischen Formen) und Dapson (bei stark entzündlichen Formen, insbesondere beim LE tumidus) sowie Fumarate, deren Effekte in einer eher kleinen und monozentrischen Studie nachgewiesen wurden. Rituximab ist offensichtlich beim CLE eher mäßig wirksam, detaillierte Daten für Belimumab stehen noch aus. Inwieweit die aktuell in klinischen Studien umfangreich untersuchten Hemmer der intrazytoplasmatischen Signaltransduktion wie JAK- oder SYK(spleen tyrosin kinase)-Hemmer bedeutsam sind, muss weiter untersucht werden. Obwohl die Wirksamkeit von Thalidomid beim CLE gut belegt ist, sind die häufig ausgeprägte Müdigkeit, teilweise irreversible periphere Neuropathien und venöse Thrombosen neben den ausgeprägten teratogenen Eigenschaften therapielimitierend. Aufgrund kasuistischer Beschreibungen und kleiner klinischer Studien der vergangenen Jahre scheint das Derivat Lenalidomid eine gute Alternative, zumal der TNF-blockierende Effekt deutlich stärker als der von Thalidomid ist. Insgesamt ist die Evidenz bei einem sehr hohen Medikamentenpreis weiterhin niedrig und der Einsatz beim CLE off-label. Die Zulassung besteht aktuell in den USA, der EU, der Schweiz, Argentinien und Kanada in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit Multiplem Myelom, die bereits eine Standardtherapie erhalten haben. Wesentliche Nebenwirkungen sind Neutro­penie, Thrombozytopenie und Anämie, Müdigkeit und Kraftlosigkeit, Übelkeit, Verstopfung oder Durchfall, Muskelkrämpfe, Schwellungen an Armen und Beinen und Exanthem, die insgesamt jedoch geringer ausgeprägt sind als bei Thalidomid.

Nachfolger der klassischen ACR-Kriterien

Klassifikationskriterien legen mit hoher Spezifität, aber geringer Sensitivität gut definierte und homogene Erkrankungsgruppen fest und eignen sich eher für den Einsatz in klinischen Studien. Da sie klinische Symptome und Laborbefunde einschließen, werden sie häufig zur Diagnostik genutzt, sind jedoch bei frühen Krankheitsbildern nur bedingt dafür geeignet. In Nachfolge der klassischen revidierten ACR-Kriterien aus 1997 (American College of Rheumatology), bei denen vier von elf Kriterien für die Klassifikation als SLE erreicht werden müssen, können die 2012 adaptierten SLICC-Kriterien (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) eingesetzt werden, die eine differenziertere und sensitivere Klassifikation des SLE ermöglichen. Aus elf klinischen und sechs immunologischen Parametern, die auch mukokutane und neuropsychiatrische Symptome umfassen, müssen mindestens vier Kriterien erfüllt sein, davon jeweils mindestens eines aus der Liste der klinischen und immunologischen Kriterien, oder es muss eine durch Biopsie bewiesene Lupus-Nephritis mit positiven ANA oder Anti-dsDNA-Antikörpern vorliegen. Die neuen EULAR/ACR-Kriterien (European League Against Rheumatism [EULAR] and ACR) aus dem Jahr 2019 geben einen ­Summations-Score von klinischen und serologischen Parametern und stehen neben den SLICC-Kriterien. Die obligate ANA-Positivität und die relative Bewertung zwischen 2 und 10 Kriterien aus verschiedenen Gruppen sind die wichtigsten Neuerungen dieser Klassifikation. Mindestens ein Kriterium und eine Gesamtpunktzahl von 10 ist erforderlich zur Klassifikation als SLE. Die Priorisierung der ANA als Einschlusskriterium bei den neuen EULAR/ACR-Kriterien wird aktuell jedoch ­kritisch diskutiert. Hautveränderungen sind zu jedem Zeitpunkt einer SLE-­Erkrankung möglich. Andererseits können die klassischen CLE-Formen lange Zeit ausschließlich hautbezogen sein, aber auch in einen SLE übergehen. Offensichtlich entwickelt nur ein geringer Prozentsatz von CLE-Patienten im Verlauf von mehreren Jahren einen SLE, dann in der Regel eine milde Erkrankung. Besonders sorgfältig verfolgt werden müssen jedoch Patienten mit einem CCLE, die hohe ANA, ­Anti-dsDNA-Ak und disseminierte­ ­Läsionen zeigen. Der SCLE zeigt bereits in 30­–40 % bei seiner Diagnose bis zu vier ACR-Kriterien und entwickelt sich im weiteren Verlauf zu 50 % in einen SLE.

ANA – immunserologische Diagnostik

Antikörper gegen ANA sind insbesondere im Zusammenhang rheumatischer Erkrankungen bedeutsam. ANA umfassen dabei Antikörper gegen die große Gruppe von nukleären Antigenen (ENA, DNA, Histone u. a.). Während auf Hep2-Zellen alle Muster und damit Spezifitäten ­erfasst werden, lassen sich im ELISA nur Antikörper gegen das jeweils genutzte Protein/Antigen nachweisen. ELISA sind zwar technisch einfacher abzuarbeiten und auszuwerten, beschränken aber damit das Spektrum nachzuweisender Antikörper. ANA werden als Mittel zum Screening auf rheumatische Erkrankungen zu häufig und zu unkritisch ­angefordert. In den meisten Fällen ist ein sicherer Rückschluss auf entzündliche Bindegewebserkrankungen nicht möglich. Eine Anforderung sollte nur bei sorgfäl­tiger Anamnese und entsprechenden klinischen Hinweisen erfolgen. Das in Anspruch genommene Labor sollte auf seine Grenztiter sowie die Ärzte und ihre Patienten auf die niedrige Vorhersagewahrscheinlichkeit und Empfindlichkeit des ANA-Testes hinweisen, um eine tatsächliche Krankheitsassoziation aufzufinden. Durch die selektive Anforderung von ANA-Untersuchungen lassen sich einerseits Kosten sowie andererseits eine unnötige Beunruhigung der ­Betroffenen vermeiden. Eine Quantifizierung ist sinnvoll, da erst Titer ab 1 : 320 als klinisch relevant gelten. ANA können allerdings auch bei Virusinfekten, Medikamenten und in der Schwangerschaft leicht erhöht und passager nachweisbar sein und sollten daher ohne klinisches Korrelat sehr kritisch gewertet werden („ANAitis“). Während niedrigtitrige ANA in der Regel keinen Verdacht auf LE oder andere Kollagenosen rechtfertigen, sind anti-dsDNA-Antikörper ­als relevant und kritisch zu sehen. Diese sollten daher regelmäßig beim Verdacht auf SLE bestimmt werden, entweder auf dem Substrat Crithidia lucilla in der indirekten Immunfluoreszenz (IIF) oder in ELISA bzw. Radioimmunoassays. Während bestimmte ANA-Spezifitäten zwar eine Zuordnung von LE-Subentitäten, Organbeteiligungen und Prognosestellung ermöglichen, korreliert lediglich die Konzentration von anti-dsDNA-Antikörpern mit der klinischen Aktivität. Beim SLE lassen sich als Ausdruck einer polyklonalen humoralen Hyperreaktivität meist mehrere ANA (typischerweise anti-dsDNA, anti-Sm, anti-RNP und/oder anti-SS-A/-SS-B) nebeneinander nachweisen, im Gegensatz zur systemischen Sklerose, die in der Regel nur eine isolierte ANA-Spezifität zeigt.

Literatur beim Autor

Bildnachweis: Christoph Burgstedt (GettyImages)

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