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Allgemeinmedizin

Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Alkalisierung mit Bicarbonat verlängert Leben

Dr. med. Peter Stiefelhagen

17.5.2022

Das Pankreaskarzinom gehört zu den Malignomen mit der höchsten krebsspezifischen Mortalität. Die Therapie stellt daher eine Herausforderung dar. Eine retrospektive Studie zeigt, dass eine Alkalisierung des Tumor-Microenvironments mit Bicarbonat durch verschiedene Effekte zu einem längeren Überleben beiträgt.

 Die Prognose des Pankreaskarzinoms ist sehr schlecht. Oft ist ein kurativer Therapieansatz nicht mehr möglich. Dann bleibt als einzige Option nur eine palliative Chemotherapie. Durch eine solche kann die Überlebenszeit verlängert und die Symptomatik kontrolliert werden. Etabliert ist neben nab-Paclitaxel plus Gemcitabine das FOLFIRINOX-Schema mit Oxaliplatin, Irinotecan, 5-Fluorouracil und Leucovorin, womit ein medianes Gesamtüberleben (OS) von etwa elf Monaten erzielt werden kann.

Alkalisierung als neuer Therapieansatz

Ein neuer vielversprechender Ansatz bei Patienten mit einem metastasierten Pankreaskarzinom ist die Alkalisierung des Microenvironment. Die Rationale für eine solche Bicarbonat-Substitution ist die Tatsache, dass das Tumor-Microenvironment azidotisch ist, was sowohl die Progression des Tumors fördert als auch die Resistenzbildung der Tumorzellen gegenüber den Chemotherapeutika begünstigt. In mehreren In-vivo- und In-vitro-Studien konnte gezeigt werden, dass eine systemische Pufferung mit oralem Natriumbicarbonat die Azidose im Tumor neutralisiert und so eine antitumoröse Wirkung entfaltet.

Azidose durch aerobe Glykolyse

Die Wirksamkeit von Natriumbicarbonat resultiert daraus, dass gesunde Zellen Adenosintriphosphat (ATP) mittels oxidativer Phosphorylierung generieren. Tumorzellen produzieren dagegen das ATP vorwiegend über die aerobe Glykolyse, was zu einer vermehrten Bildung von Milchsäure führt, die wiederum Protonen freisetzt. Die extrazelluläre Azidose ist ein wichtiges metabolisches Charakteristikum, welches mit einer Tumorprogression und Resistenz gegenüber den antitumorösen Substanzen assoziiert ist.

Verhinderung der Zytostatikaresistenz

In Abhängigkeit von den eingesetzten Substanzen liegt das mediane Überleben beim metastasierten bzw. rezidivierten Pankreaskarzinom unter Chemotherapie bisher zwischen 8 und 13,5 Monaten. ­Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Zytostatika sehr rasch abnimmt. Der entscheidende Faktor beim Wirkverlust ist die Azidose des extrazellulären Tumor-Microenvironments. Die Azidose bewirkt eine Abnahme der Zellpermeabilität, sodass die Wirkstoffe schlechter in die Tumorzellen aufgenommen werden. Außerdem steigt unter der Azidose die Zahl der Exosomen, mit denen die Tumorzellen die Substanzen aus den Zellen eliminieren. Zugleich wird vermehrt der „Multidrug-Transporter“ p-Glykoprotein exprimiert und aktiviert. Eine effektive Alkalisierung wirkt diesen Resistenzmechanismen entgegen [1].

Signifikante Lebensverlängerung

Dass eine Bicarbonat-Substitution klinisch wirksam ist, ja sogar das Leben verlängert, konnte in einer retrospektiven Studie bei Patienten mit einem rezidivierten bzw. metastasierten Pankreaskarzinom ­gezeigt werden. Dabei handelt es sich um eine ­Fall-Kontroll-Studie mit insgesamt 36 Patienten (19  Männer und 17 Frauen; mittleres Alter 64,5 Jahre). Im Stadium IV befanden sich 25 Patienten, und 11 Patienten hatten ein Rezidiv. Die Probanden erhielten zusätzlich zur Chemotherapie eine alkalisierende Diät mit viel Obst und ­Gemüse sowie wenig Fleisch und Milch plus orales Bicarbonat in einer Dosierung von 3–5 g/Tag. ­Zusätzlich wurde die i.v.-Gabe von Vitamin C empfohlen. Die Daten wurden mit denen einer Kontrollgruppe von 89 Patienten verglichen, die nur eine Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten­charakteristika in dem Kontrollkollektiv waren durchaus vergleichbar.

Ergebnis: Das mediane Überleben war in der Bicarbonat-Gruppe signifikant länger, nämlich 15,4 Monate im Vergleich zu nur 10,8 Monaten bei alleiniger Chemotherapie (p < 0,005; 95%-KI 10,2–24,7 vs. 95%-KI 8,7–12,3). In der Bicarbonat-Substitutionsgruppe stieg der mediane pH-Wert im Urin signi­fikant, nämlich von 6,38 auf 6,80 (p < 0,05). Das mediane Überleben war bei Patienten mit einem Anstieg des Urin-pH-Wertes (pH > 7) signifikant ­länger. Das mediane OS betrug bei Patienten mit einem Urin-pH > 7 (n = 13) 25,1 Monate im Vergleich zu 10,8 Monaten in der Kontrollgruppe (n = 89) (p < 0,005). Das mediane OS der Patienten mit einem Anstieg des Urin-pH auf > 1 (n = 10) lag in der alkalisierten Gruppe bei 19,8 Monaten im Vergleich zu nur 10,8 Monaten in der Kontrollgruppe (n = 89) (p < 0,05). Während der Beobachtung verstarben 20  von 36 Patienten in der alkalisierten Gruppe, aber 71 von 89 Patienten in der Kontrollgruppe [2]. Diese Daten belegen, dass die orale Bicarbonat-Sub­stitution bei Patienten mit einem metastasierten bzw. rezidivierten Pankreaskarzinom zusätzlich zur ­Chemotherapie wirksam und sicher ist und außerdem das ­Gesamtüberleben signifikant verbessert. Zu bevorzugen sind Bicarbonat-Präparate in ­magensaftresistenter Formulierung. Doch die Bicarbonat-Substitution sollte nach Meinung der Autoren die alkalisierende Diät nicht ersetzen, da eine solche zusätzlich günstige Wirkungen bei Tumorpatienten entfaltet. Dazu gehören die Kalorienrestriktion, antiinflammatorische Effekte, die wiederum die Insulinspiegel und das Mikrobiom günstig beeinflussen.

1 Wojtkowiak JW et al., Mol Pharm 2011; 8: 2032–2038
2 Hamaguchi R et al.,In Vivo 2020; 34: 2623–2629

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