Bei fortgeschrittenem Melanom nach Versagen von Checkpoint-Inhibitoren bleiben wenige Optionen. Zelluläre Immuntherapien mit aus dem Labor vermehrten körpereigenen T-Zellen sollen diese Lücke nun schließen. Auf der ADO-Jahrestagung 2026 diskutierten zwei Melanom-Experten darüber, wie weit diese Therapien tatsächlich schon sind.
Die Zelltherapie ist bereits klinische Realität
Zelluläre Immuntherapien seien, zumindest in den USA, längst klinische Realität und keine Vision mehr, eröffnete Prof. Dr. med. Stephan Grabbe (Mainz). 2024 erhielt mit Lifileucel das erste TIL-Präparat die US-Zulassung beim fortgeschrittenen Melanom, nachdem Studien eine Wirksamkeit in der Letztlinie belegt hätten. Wie lange die Remissionen halten, zeigen die 2025 veröffentlichten 5-Jahres-Daten der Zulassungsstudie. Auch eine europäische akademische Einzelanfertigung von TIL erzielte in der randomisierten M14TIL-Studie eine Ansprechrate von 49 % vs. 21 % unter Ipilimumab [1]. Ein standardisiertes Arzneimittel ist daraus bislang dennoch nicht entstanden. Mit Afamitresgen-Autoleucel erhielt 2024 zudem das erste TCR-T-Präparat eine US-Zulassung, beim metastasierten Synovialsarkom.
Die Herstellung habe sich seit den Anfängen der TIL-Therapie, als noch Monate vergingen, deutlich beschleunigt: Der Lifileucel-Prozess sei heute ein standardisierter 22-tägiger Prozess, die reale Zeit von der Tumorentnahme bis zur Reinfusion liege bei rund 33 Tagen. Das sei vergleichbar mit der Zeit, die viele konventionelle Therapien bis zum Start benötigten. Komorbidität, Herstellungsdauer, Wartezeit sowie die Akuttoxizität durch Lymphodepletion und hochdosiertes Interleukin-2 seien reale Hürden, aber technisch adressierbar. Durch automatisierte, geschlossene Produktionswege, verkürzte Expansion und Kryokonservierung, potentere Produkte mit geringerem Zellbedarf sowie optimierte Konditionierung ließen sich Fortschritte erzielen.
Wirtschaftlich rechne sich Zelltherapie, wenn sie dauerhafte Remissionen erziele und damit Folgetherapien erspare. Eine Lifileucel-Behandlung koste in den USA einmalig ca. 515.000 US-Dollar. Zum Vergleich koste eine allogene Knochenmarktransplantation inkl. Folgekosten etwa 250.000 Euro und die topische Gentherapie bei Epidermolysis bullosa bis zu 1,5 Millionen Euro pro Jahr. Nach Grabbes Schätzung kämen ohnehin nur 200 bis 500 Melanompatientinnen und -patienten pro Jahr in Deutschland für eine zelluläre Immuntherapie infrage – und das bei sinkender Tendenz durch Prävention, Hautkrebsscreening und wirksamere Erstlinientherapien. Selbst bei hohen Kosten bliebe die Belastung für das Gesundheitssystem überschaubar. „Zelltherapie ist auf einem guten Weg in die klinische Realität“, fasste Grabbe zusammen.
Prof. Dr. med. Stephan Grabbe
Direktor der Hautklinik der Universitätsmedizin Johannes Gutenberg-Universität Mainz
„Zelluläre Tumortherapien stehen noch ganz am Anfang ihrer wissenschaftlichen Entwicklung und sind aktuell sicher (noch) nicht für die breite Masse unserer tientinnen und -patienten geeignet. Ich denke jedoch, dass dies in zehn Jahren ganz anders aussehen könnte, wenn die Wirksamkeit verbessert, Nebenwirkungen reduziert und Herstellungskosten gesenkt werden können.“
Von der breiten Versorgung weit entfernt
Dass die Ansprechraten der Zelltherapien zu den höchsten aller Optionen nach PD-1-Versagen zählten, ließ Prof. Dr. med. Axel Hauschild (Kiel) nicht als Argument gelten. Eine Therapie werde erst zum Standard, wenn sie mehr biete als eine Ansprechrate. Progressionsfreies und Gesamtüberleben, eine Zulassung mit Kostenerstattung, Verfügbarkeit für die meisten und nicht nur hochselektionierte Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Melanom sowie eine akzeptable Verträglichkeit seien hier notwendig. Bisher würden zelluläre Therapien außerhalb von Studien nur als Zweit- oder Letztlinientherapie erwogen, wegen des komplexen, toxischen Settings ausschließlich an onkologischen Spezialzentren. Von einer breiten Akzeptanz könne man daher nicht sprechen.
Für TIL-Präparate fehle weiterhin die EMA-Zulassung, die Kostenerstattung laufe nur über Einzelfallanträge. Deutsche Patientinnen und Patienten würden für die Behandlung ins Ausland geschickt, wenn Zentren bereit für eine Aufnahme seien. In der Zulassungsstudie habe die Grad-3/4-Toxizität, vor allem durch Zytokin-Release-Syndrom und hämatologische Nebenwirkungen der Lymphodepletion, nahezu 100 % erreicht. Diese Rate kenne Hauschild von keiner anderen Therapie. Diese starken Nebenwirkungen führen laut Hauschild dazu, dass von allen möglichen Patientinnen und Patienten nur ein Bruchteil tatsächlich für eine TIL-Therapie infrage kommt. Weil bekannt ist, dass stark progrediente Betroffene auch immunologisch entsprechend veränderte Metastasen aufweisen, ist es zudem nicht gewährleistet, dass die Herstellung der TIL-Präparate auch wirklich gelingt. Aus den genannten Gründen liegt es nahe, dass die publizierten Daten zu behandelten Patientinnen und Patienten somit einer 2-fachen Selektion unterliegen.
Beim PRAME-gerichteten TCR-T-Kandidaten Anzutresgen-Autoleucel räumte Hauschild eine Ansprechrate von über 50 % ein [2], doch qualifizierten sich in Deutschland nur rund 40 % der Patientinnen und Patienten überhaupt, weil das Konstrukt HLA-A2-Positivität voraussetze. Auch bei der Dauerhaftigkeit blieb er skeptisch: Die Kurve zum progressionsfreien Überleben falle steil ab, ohne das Plateau, das viele andere Therapien zeigten. Die entscheidende Phase-III-Studie laufe noch. Zur Toxizität räumte Hauschild allerdings einen Fortschritt ein: Ein neues TIL-Präparat mit regulierbarer Interleukin-15-Expression komme unter Umständen künftig ohne die toxische Hochdosis-Interleukin-2-Gabe aus, mit deutlich weniger Nebenwirkungen [3]. An der grundsätzlichen Verfügbarkeit ändere das jedoch nichts: „Patientenselektion ist keine Breitenversorgung“, so sein Fazit.
Prof. Dr. med. Axel Hauschild
Leitung der dermatoonkologischen Studiengruppe am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein • Campus Kiel
„Das Zeitalter der T-Zell-modifizierenden Therapien ist jetzt nicht mehr nur für hämatologische Neoplasien, sondern auch für solide Tumoren angebrochen. Bei aller Euphorie über faszinierende Wirkprinzipien und erste verheißungsvolle Ergebnisse mit hohen Remissionsraten darf aber nicht vergessen werden, dass es ein langer Weg bis zu einem Routineeinsatz bei unseren Melanompatientinnen und -patienten wird. Das größte Dilemma der experimentellen Therapien ist aber die fehlende Zulassung in Europa, die auch noch nicht am Horizont erscheint. Ohne eine Zulassung und Kostenerstattung der extrem teuren Therapien werden sie aber immer nur hochselektionierten Patientinnen und Patienten zugutekommen, deren Einzelfallantrag bei der Krankenkasse positiv beschieden wird und die bei Therapiebeginn einen guten bis sehr guten Allgemeinzustand aufweisen. Leider!“
Lifileucel nach 5 Jahren
Wie dauerhaft TIL-vermittelte Remissionen ausfallen, zeigt die 5-Jahres-Auswertung der Zulassungsstudie C-144-01. Von 153 auswertbaren Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem, gegen Checkpoint-Inhibitoren (bei BRAF-Mutation zusätzlich gegen BRAF-/MEK-Inhibitoren) refraktärem Melanom sprachen 31,4 % auf eine einmalige Lifileucel-Infusion an, 5,9 % erreichten eine komplette Remission. Bei 79,3 % der Behandelten schrumpfte die Tumorlast. Die mediane Ansprechdauer betrug 36,5 Monate; knapp ein Drittel der Responder hatte 5 Jahre nach der Infusion weiterhin ein anhaltendes Ansprechen. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 13,9 Monaten, nach 5 Jahren lebten noch 19,7 % der Betroffenen. Die Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Profil aus Lymphodepletion und hochdosiertem Interleukin-2 und klangen überwiegend innerhalb von 2 Wochen nach der Infusion ab. 3,2 % der Betroffenen starben an therapieassoziierten Komplikationen [8].
Zelluläre Immuntherapien kommen aktuell nur für Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem, gegen Checkpoint-Inhibitoren (und ggf. BRAF-/MEK-Inhibitoren) refraktärem Melanom infrage, ausschließlich über ein onkologisches Spezialzentrum. Eine EMA-Zulassung fehlt bislang für alle 3 Verfahren, die Kostenerstattung läuft nur über Einzelfallanträge. Eine TCR-T-Therapie mit Anzutresgen-Autoleucel kommt wegen der HLA-Restriktion nur für rund die Hälfte der Betroffenen infrage.
