Die medikamentöse Behandlung des kutanen Melanoms beruht weiterhin auf zwei Hauptsäulen: der Immuntherapie und der zielgerichteten Hemmung des MAPK-Signalwegs (Abb. 1). Immuncheckpoint-Inhibitoren kommen grundsätzlich unabhängig vom BRAF-Status infrage. Verfügbar sind Anti-PD-1-Monotherapien mit Nivolumab oder Pembrolizumab sowie Kombinationsstrategien mit Nivolumab plus Ipilimumab, also einer simultanen PD-1- und CTLA-4-Blockade. Für das fortgeschrittene Melanom steht außerdem Nivolumab plus Relatlimab zur Verfügung; Relatlimab blockiert den inhibitorischen Rezeptor LAG3. In der Europä­ischen Union ist diese Fixkombination derzeit in der Erstlinie auf Tumoren mit einer PD-L1-Expression unter 1 % beschränkt [1].

Bei etwa 40 % der kutanen Melanome findet sich eine aktivierende BRAF-V600-Mutation. Für diese Patienten und Patientinnen stehen Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren zur Verfügung, unter anderem Dabrafenib plus Trametinib, Encorafenib plus Binimetinib oder Vemurafenib plus Cobimetinib. Diese Therapie führt häufig innerhalb weniger Tage bis Wochen zu einer deutlichen Tumorregression. Ihre Achillesferse bleibt jedoch die Resistenzentwicklung. Demgegenüber setzt die Wirkung der Immuntherapie häufig langsamer ein, kann aber lang anhaltende Remissionen und bei einem Teil der Patientinnen und Patienten ein Langzeitüberleben erreichen. Aus dieser unterschiedlichen Wirkcharakteristik ergibt sich die zentrale Frage nach dem optimalen Therapiezeitpunkt und der richtigen Sequenz.

‍

Adjuvante Therapie: Rezidivrisiko senken, Übertherapie vermeiden

Nach vollständiger Resektion eines Hochrisikomelanoms soll die adjuvante Therapie mikroskopisch verbliebene Tumorzellen eliminieren und das Risiko lokoregionärer oder ferner Rezidive vermindern (Abb. 2). Nach aktuellem europäischem Zulassungsstand kann Pembrolizumab bei vollständig reseziertem Stadium IIB, IIC oder Stadium III mit Lymphknotenbefall eingesetzt werden. Nivolumab ist für das vollständig resezierte Stadium IIB / IIC sowie für Melanome mit Lymphknotenbeteiligung oder resezierter metastatischer Erkrankung zugelassen. Bei BRAF-V600-mutiertem Stadium III ist Dabrafenib plus Trametinib eine weitere Option [1].

Insbesondere für die Stadien IIB und IIC muss eine ausgewogene Abwägung von Nutzen und Risiken einer adjuvanten Therapie und ausführliche Aufklärung der Erkrankten erfolgen: Diese Patienten und Patientinnen haben zwar ein relevantes Rezidivrisiko, ein beträchtlicher Anteil wird jedoch durch die Operation allein geheilt. Insbesondere die Immuntherapien können zu schwerwiegenden und anhaltenden Nebenwirkungen führen. In der KEYNOTE-716-Studie verbesserte Pembrolizumab sowohl das rezidivfreie als auch das fernmetastasenfreie Überleben gegenüber Placebo [2]. CheckMate 76K bestätigte den Nutzen für Nivolumab. Das Risiko für Rezidiv oder Tod wurde in der primären Analyse um 58 %, das Risiko für Fernmetastasierung oder Tod um 53 % reduziert [3]. Eine Auswertung in Bezug auf einen Gesamtüberlebensvorteil liegt für die adjuvante PD-1-Blockade im Stadium II bislang nicht vor.

Für das Stadium III konnte in Langzeitanalysen der anhaltende adjuvante Therapieeffekt in Bezug auf das rezidivfreie Überleben über Jahre bestätigt werden. Für BRAF-V600-mutierte Tumoren zeigte die finale COMBI-AD-Analyse nach nahezu 10 Jahren ein geschätztes rezidivfreies Überleben von 48 % unter Dabrafenib plus Trametinib gegenüber 32 % unter Placebo. Vergleichbare Effekte konnten für Pembrolizumab gegenüber Placebo in der KEYNOTE-054-Studie gezeigt werden. Eine Auswertung des Gesamtüberlebens konnte jedoch auch in dieser Studie noch nicht erfolgen. Für die COMBI-AD-Studie hingegen liegen die Gesamtüberlebensanalysen vor, das Sterberisiko war numerisch um 20 % vermindert, der Unterschied im Gesamtüberleben verfehlte jedoch knapp die statistische Signifikanz [4]. Damit ist die adjuvante Therapie keine automatische Konsequenz aus dem Tumorstadium. In die gemeinsame Entscheidung gehören das absolute Rezidivrisiko, Komorbiditäten, Alter und funktioneller Status, die Bereitschaft zu regelmäßigen Kontrollen sowie das Nebenwirkungsprofil. Immunvermittelte Endokrinopathien können dauerhaft sein. Unter BRAF-/MEK-Inhibition sind u. a. Fieber, Exantheme, Fatigue und kardiale oder okuläre Ereignisse relevant.

‍

Der Paradigmenwechsel: Systemtherapie vor der Operation

Die dynamischste Entwicklung betrifft die neoadjuvante bzw. perioperative Therapie des resektablen Stadiums III mit makroskopischen Metastasen. Das biologische Konzept ist plausibel: Solange der Tumor und seine Mikroumgebung vorhanden sind, steht ein breites Antigenspektrum zur Verfügung (Abb. 3). Die Checkpoint-Blockade kann tumorreaktive T-Zell-Klone aktivieren und expandieren, bevor die wesentliche Antigenquelle operativ entfernt wird. Zusätzlich kann eine Tumorverkleinerung die Resektion erleichtern. Vor allem aber wird das ­individuelle Therapieansprechen im Resektat messbar. Der Anteil vitaler Tumorzellen liefert damit einen frühen Biomarker, der eine Deeskalation bei sehr ­gutem Ansprechen oder einen Strategiewechsel bei Resistenz ermöglichen kann. In der Phase-II-Studie SWOG S1801 erhielten Erkrankte mit resektablem Stadium IIIB bis IV entweder 3 Zyklen Pembrolizumab vor der Operation und anschließend eine adjuvante Fortführung oder dieselbe Gesamtdauer ausschließlich postoperativ. Bereits die primäre Analyse zeigte einen deutlichen Vorteil des perioperativen Vorgehens: Das ereignisfreie Überleben nach 2 Jahren betrug 72 % gegenüber 49 % [5]. In der auf dem ESMO-Kongress 2025 präsentierten 3-Jahres-Analyse blieb die Differenz bestehen; das ereignisfreie Überleben lag bei 68 % versus 56 %, entsprechend einer Hazard Ratio von 0,67 [6]. Bemerkenswert ist, dass nicht ein neues Medikament, sondern allein die zeitliche Vorverlagerung eines etablierten Wirkstoffs das Ergebnis verbesserte.

Noch konsequenter verfolgt die Phase-III-Studie NADINA einen response-adaptierten Ansatz. Patientinnen und Patienten mit resektablem, makroskopischem Stadium III erhielten entweder 2 neoadjuvante Zyklen Ipilimumab plus Nivolumab oder die bisherige Standardstrategie aus Operation und adjuvantem Nivolumab. Nach der Operation wurde die weitere Behandlung im neoadjuvanten Arm vom pathologischen Ansprechen abhängig gemacht. Bei einer Major Pathologic Response, definiert als höchstens 10 % vitale Tumorzellen, war keine weitere adjuvante Systemtherapie vorgesehen; bei unzureichendem Ansprechen folgte eine adjuvante Therapie entsprechend BRAF-Status. Nach 12 Monaten waren 83,7 % der Behandelten im neoadjuvanten Arm und 57,2 % im adjuvanten Arm ereignisfrei; die Hazard Ratio betrug 0,32 [7]. Rund 59 % erzielten eine Major Pathologic Response und konnten auf eine weitere medikamentöse Therapie verzichten. Die beim ESMO 2025 berichtete 2-Jahres-Auswertung bestätigte den anhaltenden Vorteil [8].

Diese Daten machen das pathologische Ansprechen zu einem Instrument der Personalisierung. Sie stellen zugleich etablierte chirurgische und adjuvante Routinen infrage: Benötigt jede erkrankte Person nach gutem Ansprechen noch eine komplette Lymphknotendissektion? Ist eine einjährige postoperative Therapie notwendig? Sollte bei fehlendem Ansprechen unmittelbar auf einen anderen Mechanismus gewechselt werden? Solche Fragen werden derzeit prospektiv untersucht. Für die Praxis ist es wichtig, dass die neoadjuvante Immuntherapie beim Melanom trotz der überzeugenden Evidenz bislang keine eigenständige EMA-Zulassung besitzt. Indikation, Regime, Operations-Timing und Kostenübernahme sollten deshalb in einem erfahrenen interdisziplinären Hauttumorzen­trum und unter Beachtung aktueller Leitlinien bzw. Studienprotokolle festgelegt werden [1]. Für dicke Primärtumoren ohne klinisch manifeste nodale Metastasierung sind neoadjuvante Konzepte noch experimentell.

Fortgeschrittenes Melanom: Immuntherapie schafft ein Langzeitplateau

Beim nicht resektablen oder metastasierten Melanom bleibt die Immuncheck­point-Blockade für die meisten therapienaiven Patienten und Patientinnen die bevorzugte Erstlinienstrategie. Die 10-Jahres-Daten der CheckMate-067-Studie markieren den historischen Fortschritt besonders eindrücklich. Das mediane Gesamtüberleben betrug 71,9 Monate unter Nivolumab plus Ipilimumab, 36,9 Monate unter Nivolumab und 19,9 Monate unter Ipilimumab. Nach 10 Jahren lebten noch 43 %, 37 % bzw. 19 % der Betroffenen; beim melanomspezifischen Überleben lagen die Raten bei 52 %, 44 % und 23 % [9]. Ein relevanter Teil der Erkrankten benötigt nach der initialen Immuntherapie keine weitere systemische Behandlung.

Die Wahl zwischen Anti-PD-1-Monotherapie und Kombinationsimmuntherapie bleibt individuell. Nivolumab plus Ipilimumab ist mit einer hohen Rate schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen verbunden, kann aber bei hoher Tumorlast, erhöhtem LDH, symptomatischen Metastasen oder zerebraler Beteiligung erwogen werden. In der RELATIVITY-047-Studie wurde die Kombination aus PD-1- und LAG3-Antikörper vs. PD-1-Monotherapie untersucht. Auch für Relatlimab plus Nivolumab konnte gezeigt werden, dass die Kombination das progressionsfreie Überleben und die objektive Ansprechrate gegenüber Nivolumab allein verbessert. Die 3-Jahres-Daten zeigten weiterhin eine numerische Verbesserung des Gesamtüberlebens [10]. Direkte randomisierte Vergleichsdaten zu Nivolumab plus Ipilimumab fehlen. Daher lässt sich aus indirekten Vergleichen keine belastbare Rangfolge ableiten. In den jeweiligen Zulassungsstudien war die Rate hochgradiger therapieassoziierter Nebenwirkungen unter Nivolumab plus Relatlimab deutlich niedriger als die aus CheckMate 067 für Nivolumab plus Ipilimumab bekannte Rate. In der EU ist die Therapie mit Relatlimab plus Nivolumab auf PD-L1-negative Tumoren im Sinne einer Expression unter 1 % begrenzt [1].

‍

BRAF-mutiertes Melanom: Die Sequenz entscheidet

Bei BRAF-V600-mutiertem metastasiertem Melanom sind Immuntherapie und BRAF-/MEK-Inhibition prinzipiell wirksam. Prospektive Sequenzstudien haben jedoch gezeigt, dass die Reihenfolge das Langzeitüberleben beeinflusst. In der Studie DREAMseq wurden Patienten und Patientinnen entweder zunächst mit Nivolumab plus Ipilimumab oder mit Dabrafenib plus Trametinib behandelt und bei Progress auf die jeweils andere Strategie umgestellt. Das 2-Jahres-Gesamtüberleben betrug 71,8 % bei Start mit Immuntherapie gegenüber 51,5 % bei Start mit zielgerichteter Therapie [11]. Auch die SECOMBIT-Studie stützt langfristig ein immuntherapiebasiertes Vorgehen zu Beginn [12].

Die Erklärung liegt weniger in der initialen Ansprechrate als in der Dauer der Kontrolle und der praktischen Durchführbarkeit der Sequenz. BRAF-/MEK-Inhibitoren erzeugen rasch hohe Remissionsraten, doch nach Progress können Tumordynamik und klinischer Zustand den Wechsel zur Immuntherapie erschweren. Ein geplanter kurzer „Run-in“ mit zielgerichteter Therapie und anschließender früher Umstellung hat bislang keinen gesicherten Vorteil gezeigt. Für die Mehrzahl der klinisch stabilen Patientinnen und Patienten gilt deshalb: Immuntherapie zuerst, BRAF-/MEK-Inhibition bei späterem Bedarf. Eine zielgerichtete Erstlinie mit BRAF- plus MEK-Inhibitor bleibt sinnvoll, wenn eine sofortige Zytoreduktion erforderlich ist, etwa bei bedrohlicher Organmanifestation, sehr hoher Tumorlast oder rascher klinischer Verschlechterung. In dieser Situation sollte nicht vorausgesetzt werden, dass ein früher elektiver Wechsel die Vorteile beider Verfahren addiert und die zielgerichtete Therapie nicht zugunsten der Immuntherapie abgebrochen wird, wenn kein Progress vorliegt.

‍

Personalisierte mRNA-Therapie

Eine besonders beachtete Weiterentwicklung ist die individualisierte Neoantigen-Therapie mit Intismeran-Autogen (V940, vormals mRNA-4157). Hierfür werden Tumor- und Normalgewebe sequenziert, patientenspezifische Mutationen bioinformatisch ausgewertet und bis zu 34 ausgewählte Neoantigene in einer mRNA-Konstruktion kodiert. Ziel ist es, eine breite tumorspezifische T-Zell-Antwort zu induzieren. In der randomisierten Phase-IIb-Studie KEYNOTE-942 reduzierte V940 plus Pembrolizumab bei vollständig reseziertem Hochrisikomelanom das Risiko für Rezidiv oder Tod gegenüber Pembrolizumab allein. Auch das fernmetastasenfreie Überleben war verbessert [13].

Die Ergebnisse sind ein starkes Signal, begründen aber noch keinen Routineeinsatz. Herstellung, Turnaround-Zeit, Auswahl der Neoantigene und der endgültige Nutzen müssen in Phase-III-Studien bestätigt werden. Das Konzept verdeutlicht jedoch, wohin sich die Adjuvanz entwickelt: weg von einer allein am anatomischen Stadium orientierten Therapie, hin zu einem immunologisch und molekular individualisierten Vorgehen.

‍

T-Zell-Engager und adoptive Zelltherapien

T-Zell-basierte Verfahren sollen eine effektive antitumorale Immunantwort auch nach Versagen etablierter Checkpoint-Inhibitoren ermöglichen. Bispezifische T-Zell-Engager verbinden über eine Bindungsdomäne ein tumorspezifisches Peptid-HLA-Komplexmolekül mit CD3 auf zytotoxischen T-Zellen. Das bislang klinisch wichtigste Beispiel ist Tebentafusp, das gp100 in HLA-A*02:01 erkennt. Beim metastasierten uvealen Melanom war Tebentafusp die erste systemische Therapie mit einem randomisiert nachgewiesenen Gesamtüberlebensvorteil [14]. Für das kutane Melanom werden ähnliche Plattformen, u. a. gegen PRAME, untersucht. Sie sind noch nicht Bestandteil der Routineversorgung, aktuell aber in mehreren Studien und an vielen deutschen Studienzentren angeboten.

Ebenso laufen mehrere Studien zum adoptiven T-Zell-Transfer, insbesondere von T-Zell-Rezeptor-T-Zell-Therapien. Erste Ergebnisse sind sehr vielversprechend: Sowohl die Herstellungszeit als auch die Wirkungs- und Nebenwirkungsrate konnten in den vergangenen Jahren deutlich verbessert werden.

Anders als in den USA besteht in Deutschland noch keine Zulassung für Lifileucel, einer weiteren hoffnungsvollen T-Zell-basierten Therapie (TIL-Therapie, tumor-infiltrating lymphocytes). Aber es werden hoffentlich zeitnah weitere TIL-Studien auch in Deutschland den Zugang zu dieser neuen Therapieoption ermöglichen.

‍

Konsequenzen für die Versorgung

Die medikamentöse Melanomtherapie wird wirksamer, zugleich aber komplexer. Für die Therapieplanung reichen Tumorstadium und BRAF-Status allein nicht mehr aus. Zu berücksichtigen sind Resektabilität, Ausmaß und Dynamik der Erkrankung, LDH, ZNS-Beteiligung, PD-L1-Expression bei geplanter Nivolumab/Relatlimab-Therapie, Komorbiditäten, Autoimmunanamnese, Organfunktion und Patientenpräferenz. Nach neoadjuvanter Therapie kommt das pathologische Ansprechen als neuer Entscheidungsparameter hinzu. Ebenso relevant ist die Therapievorgeschichte: Ein Rezidiv während oder kurz nach adjuvanter Anti-PD-1-Therapie erfordert eine andere Strategie als eine späte Metastasierung nach abgeschlossener Adjuvanz.