HR-positiv/HER2-negativ

Frühstadium

Bei Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem frühem Mammakarzinom untermauern Langzeitdaten den Stellenwert adjuvanter CDK4/6-Inhibitoren zusätzlich zur endokrinen Therapie. In der Phase-III-Studie monarchE zeigte die 7-Jahres-Analyse einen signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben: Abemaciclib reduzierte das Sterberisiko um ca. 16 % (HR 0,842; p = 0,027). Die 7-Jahres-OS-Rate betrug 86,8 % vs. 85,0 % zugunsten der Abemaciclib-Gruppe. Gleichzeitig bestätigte monarchE einen nachhaltigen Rückgang von invasiven Rezidiven (IDFS: HR 0,734) und Fernmetastasen (DRFS: HR 0,746) durch Abemaciclib [1].

Parallel dazu zeigte die Phase-III-Studie NATALEE mit Ribociclib einen andauernden Nutzen in einem breiteren Patientenkollektiv. Nach 5 Jahren sank das Risiko invasiver Rückfälle unter Ribociclib plus endokriner Therapie um 28,4 % (HR 0,716; p < 0,0001) verglichen mit alleiniger endokriner Therapie. Die 5-Jahres-IDFS-Rate lag bei 85,5 % vs. 81,0 % (Differenz + 4,5 % absolut). Auch das Fernmetastasen-freie Überleben wurde um ~29 % verbessert [2].

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Metastasiert

Im HR-positiven, HER2-negativen metastasierten Setting lag der Fokus der neuen Phase-III-Studien auf Strategien, die endokrine Resistenzmechanismen überwinden und so das Fortschreiten der Erkrankung verzögern. Zwei Studien adressierten dabei insbesondere Tumoren nach Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitoren:

Die Studie SERENA-6 untersuchte bei Patientinnen in der 1. Linie (ER+/HER2− metastasiert) einen molekular gesteuerten Therapiewechsel. Alle Patientinnen starteten initial mit einem Aromatasehemmer + CDK4/6-Inhibitor; bei Auftreten einer ESR1-Mutation (detektiert im Blut vor klinischer Progression) wurde im experimentellen Arm frühzeitig auf den oralen SERD Camizestrant gewechselt. Patient-reported Outcomes (PRO) zeigten, dass das Camizestrant-basierte Vorgehen nicht nur effektiver, sondern auch lebensqualitätserhaltender war. Ebenso traten bestimmte tumorassoziierte Symptome (z. B. Schmerz) unter dem SERD-Wechsel später und milder auf [3].

Die Phase-III-Studie evERA BC adressierte Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+/HER2− Brustkrebs nach Progress unter CDK4/6-Inhibitor. Die Patientinnen erhielten Giredestrant (ein oraler ER-Antagonist/Downregulator) plus Everolimus oder eine vom Arzt bzw. von der Ärztin gewählte endokrine Standardtherapie plus Everolimus. Das progressionsfreie Überleben war in beiden definierten Populationen signifikant verlängert. Im Gesamtkollektiv (Intention-to-Treat) betrug das mediane PFS 8,8 vs. 5,5 Monate zugunsten Giredestrant (HR 0,56; 95%-KI 0,44–0,71; p < 0,0001), bei Patientinnen mit nachgewiesener ESR1-Mutation 10,0 vs. 5,5 Monate (HR 0,38; 95%-KI 0,27–0,54; p < 0,0001) [4].

In der Studie VIKTORIA-1 wurde der PI3K/mTOR-Dualinhibitor Gedatolisib in zwei experimentellen Armen geprüft. Arm A Gedatolisib plus Fulvestrant und Palbociclib, Arm B Gedatolisib plus Fulvestrant, jeweils gegen Fulvestrant allein. Das mediane PFS betrug in Arm A 9,3 Monate vs. nur 2,0 Monate (HR 0,24; 95%-KI 0,17–0,35; p < 0,0001). Auch die Zweifachkombination (Arm B, Gedatolisib plus Fulvestrant ohne CDK-Inhibitor) schlug Fulvestrant allein deutlich (median 7,4 vs. 2,0 Monate), wobei die Dreierkombination numerisch überlegen war [5].

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HER2-positiv

Im HER2-positiven frühen Brustkrebs zeichnet sich durch die ESMO-2025-Daten ein Paradigmenwechsel im postneoadjuvanten Management von Hochrisikopatientinnen ab. Die Phase-III-Studie DESTINY-Breast05 verglich bei Patientinnen mit Residualtumor nach neoadjuvanter Therapie die adjuvante Standardtherapie Trastuzumab-Emtansin mit dem neuen HER2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd). Die primäre Analyse zeigte einen hochsignifikanten Vorteil für T-DXd: Das invasive krankheitsfreie Überleben (IDFS) wurde um 53 % verbessert (HR 0,47; 95%-KI 0,34–0,66; p < 0,0001). Konkret waren nach 3 Jahren 92,4 % der Patientinnen im Enhertu-Arm ohne invasives Rezidiv, verglichen mit 83,7 % unter T-DM1 – ein absoluter Unterschied von ~9 % zugunsten von T-DXd [6].

Die Phase-III-Studie DESTINY-Breast11 evaluierte den Einsatz von T-DXd bei HER2-positivem, high-risk frühem Brustkrebs. Im experimentellen Arm erhielten die Patientinnen eine chemotherapiearme Intensivstrategie: zunächst mehrere Zyklen T-DXd gefolgt von einem kurzen Chemotherapieblock (Paclitaxel) kombiniert mit Trastuzumab plus Pertuzumab (THP) – insgesamt also T-DXd-THP. Der Kontrollarm durchlief die klassische neoadjuvante Intensivchemotherapie. Der primäre Endpunkt, die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR) in Brust und Axilla, wurde mit T-DXd signifikant häufiger erreicht: 67,3 % pCR vs. 56,3 % [7].

Für die Erstlinienbehandlung des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms bahnt sich ebenfalls ein bedeutender Wandel an. Die Phase-III-Studie DESTINY-Breast09 testete nun, ob das Chemotherapeutikum vollständig ersetzt werden kann durch das potente ADC Trastuzumab-Deruxtecan. In DB09 erhielten Patientinnen mit unbehandeltem HER2⁺ metastasierten Tumor entweder T-DXd plus Pertuzumab oder die konventionelle Docetaxel plus Trastuzumab plus Pertuzumab-Kombination als Induktionstherapie. Das mediane PFS betrug 40,7 vs. 26,9 Monate. Dies entspricht einer Risikoreduktion um 44 % für Progression oder Tod (HR 0,56; 95%-KI 0,44–0,71; p < 0,00001) [8].

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Triple-negativ (TNBC)

In der Erstlinientherapie des metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms wurden bahnbrechende Phase-III-Ergebnisse vorgestellt, die v. a. Patientinnen ohne Immuntherapie-Option betreffen. Zwei große Studien präsentierten nun ADC als überlegene Alternative:

ASCENT-03 prüfte den ADC Sacituzumab Govitecan (SG) als Firstline-Therapie gegen die vom Arzt bzw. von der Ärztin gewählte Monochemotherapie. SG verlängerte das progressionsfreie Überleben hochsignifikant (median 9,7 vs. 6,9 Monate; HR 0,62; p < 0,0001). Das entspricht einer Risikoreduktion für Progress oder Tod um 38 % gegenüber Chemotherapie [9].

Ähnlich positive Resultate lieferte die Phase-III-Studie TROPION-Breast02, welche den ADC Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in der 1. Linie bei TNBC ohne Immunoption testete. Das mediane PFS verdoppelte sich nahezu auf 10,8 Monate vs. 5,6 Monate unter Chemotherapie (HR 0,57; p < 0,0001). Die Median-OS lag bei 23,7 Monaten unter Datopotamab vs. 18,7 Monaten mit Chemotherapie (HR 0,79; 95%-KI 0,64–0,98; p = 0,029) [10].