Bei der hereditären Transthyretin-Amyloidose schätzt man die weltweite Anzahl von Betroffenen auf etwa 50 000 [1]. Ein Teil der Patienten erkrankt bereits im 3. Lebensjahrzehnt, andere deutlich später (5.–7. Lebensjahrzehnt) [2]. Klinik und Symptomatik der hATTR-Amyloidose können sehr heterogen sein.

Transthyretin ist ein tetrameres Plasmaprotein. Seine Funktion besteht im Transport von Thyroxin und Vitamin A. Produziert wird es hauptsächlich in der Leber. Alle bekannten Mutationen im TransthyretinGen führen zu einer Strukturstörung der jeweiligen Monomere. Proteinablagerung und Bildung der Amyloidfibrillen verursachen schließlich die Störungen der Organfunktionen [3].

Die Diagnose basiert auf klinischen Symptomen, genetischen Tests und Biopsien betroffener Organe – aufgrund der vielfältigen Symptome wird sie häufig spät diagnostiziert. Eine frühzeitige Diagnose ist aber entscheidend, um den Krankheitsverlauf zu verlangsamen und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Die Erkrankung wird in Stadien nach Coutinho eingeteilt (Tab.) [4]. Zur Diagnosesicherung sind ein histologischer Amyloidnachweis und ein molekulargenetischer Mutationsnachweis unerlässlich.

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Symptomatiken

Zu den typischen neurologischen Auffälligkeiten ­gehören eine rasch progrediente axonale Polyneuropathie und Small-Fiber-Neuropathie-ähnliche ­Symptome, die mit Schmerzen und einem frühen Verlust des Warm- und Kaltempfindens einhergehen. Ein bilaterales Karpaltunnelsyndrom ist eine Frühmanifestation. Zu den typischen kardialen ­Veränderungen gehören biventrikuläre Hypertrophie mit diastolischer Dysfunktion, restriktive Kardiomyopathie mit bilateraler Dilatation sowie diastolische Funktionsstörung und LV-Wandverdickung. Neuropathie und Kardiomyopathie schreiten rasch voran [5,6].

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Therapieoptionen

Neben einer Stabilisierung des TTR-Tetramers durch Tafamidis ergänzen Gene Silencer wie Inotersen (Antisense-Oligonukleotid), Patisiran und Vutrisiran (beide siRNA) als wichtige Behandlungsoption das therapeutische Spektrum. Durch sequenzspezifische Degradierung von mRNA kann die Translation eines Zielproteins verhindert werden, welches sich hier als klinisch nutzbare Methode zum Abschalten von Genen etabliert hat (Abb.) [7]. Unabhängig von der zugrunde liegenden Mutation kann mithilfe dieses Mechanismus die Proteinexpression des TTR-Gens gezielt inhibiert werden. Hierfür stehen in Deutschland seit Oktober 2018 die Substanzen Inotersen und Patisiran zur Verfügung, im September 2022 kam Vutrisiran dazu.

Es wird empfohlen, eine medikamentöse Behandlung einzuleiten, sobald eine symptomatische Erkrankungssituation vorliegt [7]. Die Auswahl des Wirkstoffs ist vom klinischen Erkrankungsstadium, der entsprechenden Medikamentenzulassung und Begleiterkrankungen abhängig. Im Coutinho-Stadium 1 sind der TTR Stabilizer Tafamidis und die Gene Silencer Patisiran, Vutrisiran und Inotersen zugelassen, im Stadium 2 nur die 3 Gene Silencer.

Während Tafamidis 1 × tgl. oral eingenommen wird, werden die Gene Silencer intravenös oder subkutan appliziert: Inotersen 1 × wöchentlich (s. c.), Patirisan 1 × alle 3 Wochen (i. v.) und Vutrisiran alle 3 Monate (s. c.). Eine ausführliche Beratung der Patienten unter Berücksichtigung der Applikationsform sowie des notwendigen Kontrollmonitorings ist unerlässlich.

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Die hATTR ist eine seltene Erkrankung mit einem unbehandelt progressiven und irreversiblen Verlauf. Sobald die Diagnose gesichert ist und eine symptomatische Erkrankungssituation besteht, sollte eine medikamentöse Therapie erfolgen. In Deutschland sind die TTR-stabilisierende Therapie mit Tafamidis im Stadium 1 und die Gene-Silencer-Therapien mit Patisiran, Vutrisiran oder Inotersen in den Stadien 1 und 2 zugelassen.

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