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Dermatologie

Plaque-Psoriasis

Kardioprotektiver Effekt bei Biologikatherapie beobachtet

Univ.-Prof. Dr. med. Esther von Stebut-Borschitz

17.5.2022

Als chronische, immunvermittelte Systemerkrankung ist inzwischen die Psoriasis vulgaris oder Plaque-Psoriasis bekannt. Sie tritt häufig mit Komorbiditäten auf, sodass Betroffene unter dem metabolischen Syndrom, Diabetes Typ 2, Bluthochdruck, Hyperlipidämie und psychischen Erkrankungen leiden können.

Hinzukommt das vermehrte Vorliegen von Risikofaktoren wie Rauchen oder einem erhöhten Body-Mass-Index (BMI). Eine schwere Psoriasis ist mit einer um bis vier Jahre verkürzten Lebenserwartung verknüpft. Angesichts dieser Tatsachen erscheint es kaum verwunderlich, dass Psoriasis-Patienten zudem ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen tragen: Ihr Risiko für einen frühzeitigen Myokardinfarkt ist bis zu dreifach erhöht und das Risiko eines kardiovaskulären Todes um bis zu 50 %. Zudem scheint ein Zusammenhang zwischen schwerer Psoriasis und einem erhöhten Schlaganfallrisiko zu bestehen. In welchem Wechselspiel kutane und artikuläre Manifestationen mit den übrigen Begleiterkrankungen stehen, ist Gegenstand intensiver Forschung. Denkbar ist, dass die eingeschränkte Lebensqualität und Stigmatisierung der Patienten die Entwicklung sekundärer Folgeerkrankungen fördern, wie eine latente Depression und das metabolische Syndrom. In deren Folge wiederum kommt es zur Entstehung der typischen und als „tödliches Quartett“ bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren: Übergewicht, Blut­­hochdruck, Hyperlipidämie, Insulinresistenz. Hinzukommen Psoriasis-Therapien, die ihrerseits kardiovaskuläre Nebenwirkungen haben. Unter Ciclospo­rin-A-Therapie wird z. B. vermehrt eine Hyperlipidämie sowie Hypertonie beobachtet, bei Methotrexat sind erhöhte Homocysteinspiegel möglich.

Psoriasis als unabhängiger Risikofaktor

Entgegen dem oben Beschriebenen, ist es mittler­weile klar, dass die Psoriasis selbst ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen ist. Der chronischen systemischen Entzündung kommt dabei wahrscheinlich eine tragende Rolle zu. Sie führt zu erhöhten Entzündungs­markern, einer vaskulären Entzündung und damit zu einer veränderten Endothelfunktion sowie arteriosklerotischen Gefäßveränderungen. Die vermuteten komplexen Zusammenhänge dieser Entwicklung sind von Boehncke et al. in einer Übersichtsarbeit im vergangenen Jahr bereits um­fassend beschrieben worden. Interleukin-17A (IL-17A) kommt dabei eine wesent­liche Rolle zu. Bei der Pathogenese der kutanen und artikulären Manifestationen treibt es die proinflammatorische Signalkaskade an und wirkt auf eine ganze Reihe an der Entzündung beteiligter Zellen, darunter Monozyten und Makrophagen, Keratinozyten, Mastzellen sowie vaskuläre Endothelzellen. IL-17A ist vermutlich daher auch bei den vaskulären Veränderungen entscheidend. Erste Hinweise darauf ergaben sich bereits vor einigen Jahren, u. a. in einem Mausmodell, in dem IL-17A unter einem Keratinozytenpromotor überexprimiert wurde. Erwartungsgemäß entwickelten die Mäuse binnen weniger Wochen psoriatische Läsionen – aber sie zeigten zudem einen erhöhten Blutdruck, eine eingeschränkte Relaxationsfähigkeit des Aorta-Endothels und verstarben erheblich früher als die Kontrollgruppe. Im Gegensatz zu den Untersuchungen am Menschen können durch kontrollierte Haltungsbedingungen in diesem Fall Le­bens­stil­faktoren als Einflussfaktoren ausgeschlossen werden, sodass der beobachtete Effekt mit hoher Wahrscheinlichkeit allein der IL-17A-induzierten, systemischen Entzündung zuzuschreiben ist. Ein Anti-IL-17A-Inhibitor stand zum Zeitpunkt der Studie noch nicht zur Verfügung; unter dem TNF-Inhibitor Etanercept verbesserten sich Relaxationsfähigkeit und Hautsymptomatik merklich – ein Hinweis auf mögliche positive Effekte einer antiinflammatorischen Biologikatherapie.

Secukinumab verbessert Endothelfunktion

Positive Effekte einer Biologikatherapie auf Surrogatmarker des kardiovaskulären Risikos wurden bereits in anderen Indikationen, etwa bei Psoriasis-Arthritis oder ankylosierender Spondylitis, beschrieben. Für IL-17A-Inhibitoren wie Secukinumab bei Plaque-Psoriasis liegen dazu aber bislang kaum Studien­daten vor. Der vollhumane, monoklonale Antikörper Secukinumab neutralisiert effektiv IL-17A und zeigte in klinischen Studien eine hohe und lang anhaltende Wirksamkeit auf Haut- und Gelenkmanifestationen einschließlich der Nagel-, Kopfhaut- sowie palmoplantaren Psoriasis. Fraglich war bislang, ob Secukinumab auch positive Effekte auf Marker des kardiovaskulären Risikos hat. In der multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, place­bokontrollierten Parallelgruppenstudie CARIMA (Evaluation of Cardiovascular Risk Markers in Psoriasis Patients Treated with Secukinumab) wurde die Wirkung von Secukinumab bei erwachsenen Patienten (n = 151) mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-­Psoriasis auf Marker des kardiovaskulären Risikos untersucht (s. Abb. 1). Primärer Endpunkt war eine Bewertung der Endothelfunktion anhand der flussvermittelten Dilatationsrate (FMD) in Woche 12 unter 300 mg Secukinumab verglichen mit Placebo, nicht-invasiv bestimmt mittels Dopplersonografie an Brachialgefäßen. Die FMD ist ein Maß der endothelabhängigen Kontrolle des Gefäßtonus und gilt allgemein als früher Prädiktor der Artheroskle­rose. Eine 1-%-Zunahme der FMD wird mit einer Reduk­tion des relativen kardiovaskulären Risikos um ca. 13 % assoziiert. Obwohl die Einschlusskriterien der Studie Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen ausschlossen, zeigte sich gegenüber gesunden Kontrollen zu Baseline eine um 1,7 % niedrigere FMD (4,4 % vs. 6,1 %; p = 0,01). Nach zwölf Wochen verbesserte sich die FMD unter 300 mg Secukinumab um 0,48 %, unter 150 mg zeigte sich dagegen lediglich eine Verbesserung um 0,15 %. Bis Woche 52 nahm die FMD unter beiden Dosierungen (300 und 150 mg) um jeweils 2,1 % zu – eine signifikante Verbesserung gegenüber Baseline (p = 0,0022 bzw. p = 0,0034; s. Abb. 2). Während in Woche 12 die Veränderungen der FMD unter beiden Dosierungen noch relativ gering waren, zeigte sich nach 52 Wochen eine zeit- und dosis­abhängige Zunahme der FMD. An deren Ende wurden mit Secukinumab vergleichbare Ver­ände­­­rungen und eine FMD ähnlich der von Patienten ohne Psoriasis erzielt. Hinsichtlich anderer sekundär erhobener kardiovaskulärer Risikomarker konnten keine signifikanten Veränderungen beobachtet werden. In Anbetracht des kardiovaskulär nicht vorbe­lasteten Patientenkollektivs überrascht diese Beobachtung allerdings nicht. Neben der beobachteten Verbes­serung der En­do­thel­funk­tion gibt es Hinweise, dass eine Bio­logikathe­rapie positive ­Ef­fekte auf koronare arteriosklerotische Plaques hat. Das zeigt eine Studie von Elnabawi und Kollegen. In der prospektiven Beobachtungsstudie mit 290 ­Patienten, 121 davon mit Biologikatherapie (TNF-, IL-23/12-, IL-17A-Inhibitoren), wurde deren Effekt auf die Plaquelast und -zusammensetzung über ein Jahr hinweg mittels Computertomografie unter­sucht. Unter der Biologikatherapie kam es im Mittel zu einer 5%igen Reduktion der koronaren Plaquelast gegenüber der nicht mit Biologika behandelten Patientengruppe (p = 0,009). Insbesondere die lipidreichen, nicht-calcifizierten und damit besonders instabilen Plaques verringerten sich, ebenso wie der nekrotische Kern der Plaques. Dagegen wurde eine leichte Zunahme der als stabil geltenden, nicht-calcifizierten Plaques beobachtet. Nach einem Jahr kam es unter TNF-Inhibition zu einer 5%igen Reduktion der nicht-calcifizierten Plaques, unter IL-23/12-Inhibition zu einer 2%igen Reduktion und unter IL-17A-Inhibition zu einer 12%igen Abnahme nicht-calcifizierter Plaques (IL-23/12 vs. IL-17A: p = 0,01). Elnabawi und Kollegen beobachteten also den stärksten Effekt auf Athero-sklerose-Plaques mit IL-17A-Inhibitoren – ein Hinweis auf dessen mögliche Rolle bei der Entwicklung arteriosklerotischer Veränderungen. Aktuelle Studien legen nahe, dass das Zytokin auch bei der Versteifung der Gefäße und bei der Pathogenese der Artherosklerose eine Rolle spielt, etwa durch eine proinflammatorische Wirkung.

Fazit

Schuppenflechte-Patienten, insbesondere solche mit schwerer Plaque-Psoriasis, weisen auf ein höheres kardiovaskuläres Risiko. Ursächlich dafür ist wahrscheinlich unter anderem die chronische systemische Entzündung. Antiinflamma-torische Biologikatherapien wirken den entzündlichen kutanen und artikulären Veränderungen wirksam entgegen, ihr möglicher Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko war bislang aber unklar. Erste Studien wie CARIMA oder von Elnabawi und Kollegen legen nahe, dass ihr Einsatz einen kardioprotektiven Effekt haben könnte. Abhängig vom Zielmolekül scheint dieser Effekt unterschiedlich stark ausgeprägt zu sein. Durch die zentrale Rolle im Entzündungsgeschehen könnte sich mit der IL-17A-Inhibition hier eine besonders deutliche Wirkung zeigen. Um diese Hypothese zu über­prüfen, sind jedoch größere, kontrollierte Langzeitstudien notwendig, die auch Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen einschließen und idealerweise klinische Endpunkte berücksichtigen.

Die Autorin

Univ.-Prof. Dr. med. Esther von Stebut-Borschitz
Direktorin, Klinik für Dermatologie und Venerologie Universitätsklinikum Köln

dermatologie-chefsekretariat@uk-koeln.de

Literatur bei der Autorin

Bildnachweis: MFK Studio

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