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Tuberkulose

Neuartiges Therapieziel: Sphingosinkinase-1

10.8.2021

Etwa ein Drittel der Weltbevölkerung ist mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infiziert, die Tuberkulose (TB) führt jährlich zu über zehn Millionen Neuinfektionen und knapp zwei Millionen Todesfällen. Die hohe Infektionsrate bei vergleichsweise niedriger Erkrankungsrate verdeutlicht, dass die lange Koevolution von Mtb und dem Menschen dazu geführt hat, dass Patienten Mtb selbst nach einer ausgedehnten Infektion kontrollieren können, wie es auch das fein austarierte Gleichgewicht zwischen schützenden und pathogenen Wirtsreaktionen innerhalb infizierter Granulome demonstriert.

Aus therapeutischer Sicht hat sich in den letzten 30 Jahren die Standardbehandlung der TB nicht geändert. Nun versuchte eine multinationale Arbeitsgruppe, durch eine Analyse des gesamten mittels Laser-Capture-Mikrodissektion isolierten Transkriptoms (Gesamtheit der in einer Zelle aktuell vorhandenen RNA) humaner TB-Granulome, neue therapeutische Ziele zu lokalisieren und krankheitsspezifische pathologische Mechanismen durch den Vergleich mit einer nicht infektiösen granulomatösen Erkrankung (Sarkoidose) zu identifizieren.
In der bioinformatischen Analyse von RNAseq-Daten entdeckten die Forscher zahlreiche Gemeinsamkeiten zwischen TB- und Sarkoidose-Lymphknoten sowie spezifische Cluster, die verdeutlichen, dass die pathologischen Vorgänge bei der TB aus einer fehlregulierten entzündlichen Immunantwort resultieren. Um diese Erkenntnisse zu übertragen, verglich die Gruppe drei primäre humane Zellkulturmodelle auf der gesamten Transkriptom-Ebene. Bei der Analyse der gemeinsamen Signalwege der jeweiligen Erkrankungen konnten 12 intrazelluläre Enzyme als potenzielle therapeutische Ziele identifiziert werden. Ein Beispiel ist die Sphingosinkinase-1, eine zytoplasmatische Lipid-Kinase, die in zellulären Signalprozessen relevant ist. Mit der Inhibition der Sphingosinkinase-1, so konnte die Gruppe zeigen, lässt sich das Mtb-Wachstum kontrollieren, wobei sich gleichzeitig der intrazelluläre pH-Wert in infizierten Monozyten reduziert und die Sekretion von Entzündungsmediatoren unterdrückt wird. Die immunhistochemische Färbung bestätigte, dass Sphingosinkinase-1 in menschlichen Lungen-TB-Granulomen exprimiert wird und daher als neues therapeutisches Ziel zur Optimierung der TB-Behandlung in Frage kommt.

Reichmann MT et al., J Clin Invest 2021, Aug 2; 131: 148136, doi: 10.1172/JCI148136; PMID 34128839

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