Primärer Endpunkt war die Veränderung des HbA1c nach 52 Wochen; das Design sah zunächst den Nachweis der Nichtunterlegenheit vor, die Überlegenheit wurde anschließend statistisch bestätigt (p < 0,001; Wirksamkeits-Estimand). Ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,3 % erreichte Orforglipron 36 mg eine Senkung um 2,2 Prozentpunkte, verglichen mit 1,4 Prozentpunkten unter oralem Semaglutid 14 mg. Auch die niedrigere Orforglipron-Dosis (12 mg; -1,9 %) war beiden Semaglutid-Dosierungen überlegen.

Beim wichtigen sekundären Endpunkt Körpergewicht verloren die Teilnehmer und Teilnehmerinnen unter Orforglipron 36 mg im Mittel 9,2 % (≈ 8,9 kg) gegenüber 5,3 % (≈ 5,0 kg) unter Semaglutid 14 mg - das entspricht einer relativen Verbesserung um rund 74 %. Diese Gewichtseffekte beziehen sich ebenfalls auf das Wirksamkeits-Estimand (Behandlung bei voller Adhärenz); beim Treatment-Regimen-Estimand (Wirksamkeit unter Alltagsbedingungen) waren die Werte erwartungsgemäß etwas geringer.

Ein explorativer Vergleich zeigte, dass 37,1 % der Betroffenen unter der höchsten Orforglipron-Dosis einen HbA1c < 5,7 % erreichten, gegenüber 12,5 % unter Semaglutid 14 mg. Unterschied war zwar statistisch signifikant, wurde jedoch nicht im Rahmen der vorab festgelegten Prüfstrategie bewertet und ist daher als exploratorisch zu betrachten.

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil entsprach den bisherigen Studien. Gastrointestinale Ereignisse (Übelkeit, Durchfall, Erbrechen) waren am häufigsten, meist leicht bis moderat ausgeprägt. Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse traten unter Orforglipron etwas häufiger auf (9,7 % in der Hochdosis-Gruppe vs. 4,9 % unter Semaglutid 14 mg). Die Studie war allerdings nicht für Sicherheitsvergleiche gepowert.

Orforglipron wird einmal täglich oral eingenommen und unterscheidet sich von peptidischen GLP-1-Analoga dadurch, dass keine Nahrungs- oder Flüssigkeitsrestriktionen bei der Einnahme bestehen. In der Praxis könnte das die Adhärenz verbessern und die Hemmschwelle für eine intensivere Therapie senken – auch wenn prospektive Adhärenz-Daten dazu noch fehlen.

Die beobachtete Gewichtsreduktion geht über die reine Blutzuckerkontrolle hinaus und adressiert einen zentralen Risikofaktor der Erkrankung. Zusätzlich zeigten sich Verbesserungen in Parametern wie systolischem Blutdruck, nicht-HDL-Cholesterin und Triglyzeriden. Ob sich daraus langfristig ein günstigeres kardiovaskuläres Risikoprofil ableiten lässt, bleibt abzuwarten; entsprechende Outcome-Studien stehen noch aus.