Superhundertjährige, also Menschen jenseits des 110. Lebensjahrs, gelten als Modell gesunden Alterns, weil schwere altersassoziierte Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs bei ihnen häufig vergleichsweise spät auftreten. Eine japanische Arbeitsgruppe hatte bereits vor einigen Jahren beobachtet, dass diese Menschen im peripheren Blut auffällig viele CD4-positive zytotoxische T-Lymphozyten aufweisen – eine T-Zell-Population, die klassisch weder in das Helfer- noch in das Killer-Schema passt und normalerweise weniger als 5 % der zirkulierenden T-Zellen ausmacht. Warum diese Zellen im höchsten Alter so stark expandieren, war bislang offen.
In einer neuen, in „Cell Reports“ erschienenen Analyse kombinierten Kosuke Hashimoto und Kolleginnen und Kollegen Einzelzell-Transkriptom-, Oberflächenprotein- und T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung an peripheren mononukleären Zellen von 28 Personen: 8 Spender:innen im Alter von 70 bis 90 Jahren, 10 Hundertjährigen und 10 Superhundertjährigen. Die CD4-CTL nahmen mit dem Alter deutlich zu; in den drei Gruppen lagen ihre medianen Anteile bei 4,0 %, 9,6 % und 17,6 %. Zugleich waren sie fast durchgehend von wenigen großen, individuell einzigartigen Klonen dominiert – der jeweils größte Klon vereinte im Mittel 33,3 % aller CD4-CTL auf sich.
Die Zellen zeigten den für hoch differenzierte T-Zellen typischen sequenziellen Verlust von CD27 und CD28 über einen CD27-negativen, CD28-positiven Zwischenzustand als Übergang vom Helfer- zum Killer-Phänotyp. Gleichzeitig blieben sie PD-1-negativ und wiesen auch bei weiteren Erschöpfungsmarkern niedrige Werte auf. Ex-vivo-Stimulationsexperimente ergaben zudem, dass Zellen desselben Klons unterschiedliche Interleukin-Profile ausbilden können – ein Hinweis auf funktionelle Plastizität innerhalb einer klonalen Population.
Der Abgleich der CDR3β-Sequenzen dominanter Klone mit der öffentlichen TCRdb2.0-Datenbank ergab zahlreiche exakte Treffer mit T-Zell-Repertoires aus Tumorproben. Von 36 dort ebenfalls klonal expandierten Treffern stammten 32 aus Krebsproben, besonders häufig aus nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen. Mehrere der entsprechenden CD4-CTL-Klone fanden sich auch bei Hundert- und Superhundertjährigen ohne bekannte Vorgeschichte dieser Tumorerkrankungen. Die Autor:innen interpretieren dies als möglichen Hinweis darauf, dass persistierende Antigene aus subklinischen Tumoren, seneszenten Zellen oder reaktivierten Viren die Expansion dieser Zellen antreiben könnten.
Gesundes Altern geht nicht nur mit einem passiven Nachlassen der Immunfunktion einher
Zu dieser Hypothese passt, dass CD4-CTL aus früheren Arbeiten sowohl für die Eliminierung MHC-Klasse-II-positiver Tumorzellen als auch seneszenter Zellen bekannt sind. In dieser Lesart könnten sie im höchsten Alter Teil einer fortbestehenden immunologischen Surveillance sein, die subklinische Malignome, seneszente Zellpopulationen oder persistierende Infektionen kontrolliert und damit möglicherweise zur Langlebigkeit beiträgt. Die Autoren selbst sprechen von einer adaptiven Antwort auf persistierende Antigene und sehen darin einen möglichen Mechanismus gesunden Alterns.
Die Studie ist mit insgesamt 28 Personen sehr klein, beruht auf zirkulierenden und nicht auf gewebsständigen Zellen, und die TCR-Sequenzabgleiche mit Tumor-Repertoires sind ausdrücklich nur explorativ. Sie belegen nicht, dass die übereinstimmenden T-Zell-Rezeptoren tatsächlich dasselbe Antigen erkennen. Hinzu kommt, dass funktionelle Aussagen im Wesentlichen aus Ex-vivo-Experimenten stammen und eine direkte In-vivo-Validierung fehlt.
Hashimoto und Kolleginnen und Kollegen weisen zudem darauf hin, dass CD4-CTL kein ausschließlich günstiges Merkmal sind: In anderen Kontexten wurden sie mit Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen und überschießender Entzündung in Verbindung gebracht. Die Arbeit ergänzt gleichwohl das Bild, dass gesundes Altern nicht nur mit einem passiven Nachlassen der Immunfunktion einhergeht, sondern auch mit einer aktiven Reorganisation des T-Zell-Repertoires. Sie liefert damit einen biologisch instruktiven Ansatzpunkt für die weitere Erforschung der Immunüberwachung gegenüber subklinischen Tumoren, seneszenten Zellen und persistierenden Infektionen im hohen Alter. rb
Hashimoto K et al.: CD4 CTLs in supercentenarians: Signs of adaptive expansion in healthy aging. Cell Rep. 2026 Aug 19:117728 (DOI 10.1016/j.celrep.2026.117728).