Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs)

ADCs bestehen aus einem monoklonalen Antikörper, der spezifisch an ein Tumorantigen bindet, und einem hochpotenten zytotoxischen Wirkstoff („payload”), der über einen Linker an den Antikörper gekoppelt ist. Dadurch wird eine gezielte Abgabe des Chemotherapeutikums in Tumorzellen ermöglicht. Nach Bindung an das Tumorantigen wird der ADC in die Zelle internalisiert und setzt intrazellulär das Toxin frei, was zum Zelltod führt. Dieses Konzept erlaubt eine selektivere Therapie mit hoher Wirksamkeit bei vergleichsweise moderaten systemischen Nebenwirkungen.

ADCs erlauben eine selektive Therapie mit hoher Wirksamkeit und relativ geringen Nebenwirkungen.

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) ist ein ADC, das HER2 als Zielmolekül nutzt. Es wurde zunächst bei HER2-positivem Mammakarzinom nach Vorbehandlung zugelassen und zeigte in der Phase-III-Studie DESTINY-Breast03 gegenüber der bisherigen Standardtherapie T-DM1 eine deutlich verlängerte medi­ane progressionsfreie Zeit und Gesamtüberlebensverlängerung. Bahnbrechend war insbesondere die DESTINY-Breast04-Studie, welche die Wirksamkeit von T-DXd bei HER2-niedrig exprimierenden Mammakarzinomen (IHC 1+ oder 2+, nicht amplifiziert) ­belegte. T-DXd verdoppelte hier das mediane PFS (~10 vs. 5 Monate) und verlängerte das mediane OS signifikant (23,4 vs. 16,8 Monate; HR für Tod 0,64) im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie [1]. Damit steht erstmals eine effektive zielgerichtete Therapie für Patienten mit „HER2-low” zur Verfügung, was die traditionelle Dichotomie HER2-positiv/negativ erweitert. T-DXd ist inzwischen fester Bestandteil der Therapiesequenz des metastasierten Mammakarzinoms mit HER2-Expression (auch in aktuellen AGO-Empfehlungen berücksichtigt). Wichtig bei T- DXd ist das Monitoring auf interstitielle Lungenerkrankungen (ILD/Pneumonitis), eine bekannte, seltene Nebenwirkung (ca. 12 % aller Patienten, davon < 1 % tödlich). Ansonsten ist das Nebenwirkungs­profil (u. a. hämatotoxisch, GI-Beschwerden) handhabbar und teils sogar günstiger als bei konventioneller Chemotherapie.

Sacituzumab-Govitecan (SG) richtet sich gegen Trop-2, ein Oberflächenprotein, das bei vielen epithelialen Tumoren überexprimiert ist (bei ~80 % der triple-negativen Mammakarzinome). SG trägt als toxische Komponente SN-38 (Metabolit von Irinotecan). In der Phase-III-Studie ASCENT bei vorbehandeltem triple-negativem Mammakarzinom führte SG zu einer signifikanten Verbesserung gegenüber Chemo: Das mediane PFS betrug 4,8 vs. 1,7 Monate (HR 0,41) und das mediane Gesamtüberleben 11,8 vs. 6,9 Monate (HR 0,51) [2]. Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei ~35 % unter SG gegenüber 5 % unter klassischer Chemotherapie. Wichtig war, dass der Nutzen unabhängig von der Trop-2-Expressionsstärke bestand, sodass keine Routinetestung auf Trop-2 erforderlich ist. SG ist mittlerweile zugelassen für metastasierte triple-negative Mammakarzinome nach ≥ 2 Vortherapien und stellt einen neuen Therapiestandard in dieser Situation dar. Auch bei HR⁺/HER2− Mammakarzinomen nach endokriner Therapie wurde SG (Studie TROPiCS-02) geprüft und zeigte einen moderaten PFS-Gewinn [3]. Häufigste Nebenwirkungen sind Neutropenie, Diarrhö und Übelkeit; diese sind meist gut supportiv beherrschbar. Die AGO empfiehlt Sacituzumab-Govitecan entsprechend als wichtige Option im fortgeschrittenen TNBC (Kategorie ++).

Die Immuncheckpoint-Inhibition hat Einzug in mehrere gynäkologische Tumorentitäten gehalten.

Tisotumab-Vedotin (TV) ist ein ADC gegen Tissue Factor (Gewebefaktor), einem in vielen Zervixkarzinomen hoch exprimiertes Antigen. In der einarmigen Phase-II-Studie innovaTV 204 bei vorbehandeltem metastasiertem/rezidiviertem Zervixkarzinom erzielte TV eine bestätigte objektive Ansprechrate von 24 % (7 % komplettes Ansprechen) [4] – dies in einer Population mit ansonsten sehr begrenzten Therapieoptionen. Die mediane Ansprechdauer betrug 8,3 Monate (die Krankheitskontrollrate lag bei ~72 %). Die Europäische Kommission hat das Präparat mittlerweile zugelassen [5].

Als erstes ADC beim Ovarialkarzinom hat Mirvetuximab-Soravtansin 2022 in den USA eine Zulassung (beschleunigt, inzwischen vollgültig 2023/2024) ­erhalten. Zielantigen ist der Folat-Rezeptor alpha (FRα), das v. a. bei hochgradigen serösen Ovarialkarzinomen häufig überexprimiert ist. Mirvetuximab wurde in der Patientinnenpopulation mit platin­resistentem Ovarialkarzinom und hoher FRα-Expression nach 1–3 Vortherapien untersucht. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie MIRASOL zeigte Mirvetuximab gegenüber Standard-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung: z. B. eine ca. 32 % reduzierte Sterberate (HR 0,68) [6]. Voraussetzung für den Einsatz ist ein FRα-Nachweis (per Immunhistochemie; „FRα-high” definiert als ≥ 75 % der Tumorzellen mit starker Expression). ­Diese gezielte Therapie eröffnet erstmals im platinsensitiven Rezidiv eine Biomarker-selektive Behandlungsstrategie jenseits von PARP-Inhibitoren.

Weitere ADCs werden in gynonkologischen Indikationen geprüft. Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) – ein älteres ADC gegen HER2 – ist bereits etabliert beim HER2-positiven Mammakarzinom (z. B. als postneoadjuvante Therapie bei Resttumor, AGO ++) [7]. Neue ADCs wie Datopotamab-Deruxtecan (gegen Trop-2, ähnlich SG) oder Disitamab-Deruxtecan (gegen HER2) werden in Brustkrebsstudien getestet. Auch beim Endometrium- und Zervixkarzinom könnten in Zukunft ADCs gegen z. B. HER2, Tissue Factor oder andere Zielstrukturen eine Rolle spielen. Insgesamt haben ADCs das therapeutische Spektrum erheblich erweitert, indem sie die Effektivität von Chemotherapeutika mit der Selektivität von Antikörpern verbinden.

Immuntherapie

Die Immuncheckpoint-Inhibition – insbesondere mittels Antikörper gegen PD-1 oder PD-L1 – hat Einzug in mehrere gynäkologische Tumorentitäten gehalten. Durch Aufhebung tumorinduzierter T-Zell-Inhibition können anhaltende Tumorregressionen erzielt werden, insbesondere bei tumorspezifischer vorhandener Immunantwort (z. B. bei HPV-assoziierten Tumoren oder hoher Mutationslast).

Zervixkarzinom

Das metastasierte oder rezidivierte Zervixkarzinom war lange Zeit durch eine schlechte Prognose gekennzeichnet. Die Kombination aus Pembrolizumab (anti-PD-1) mit platinbasierter Chemotherapie und Bevacizumab hat den Firstline-Standard hier entscheidend verbessert. In der Phase-III-Studie KEYNOTE-826 verlängerte Pembrolizumab plus Chemo (± Bev) das progressionsfreie und Gesamtüberleben signifikant gegenüber Chemo (± Bev) allein [8].

Endometriumkarzinom

Das fortgeschrittene oder metastasierte Endome­triumkarzinom wird molekular in 2 Gruppen eingeteilt: dMMR / MSI-H (defekte Mismatch-Reparatur, ca. 25–30 % der Fälle) versus pMMR / MSS (proficiente MMR, Mikrosatelliten-stabil). Diese Unterscheidung ist therapeutisch hochrelevant. Zwei große Phase-III-Studien (NRG-GY018 mit Pembrolizumab und RUBY / ENGOT-EN6 mit Dostarlimab, jeweils in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel) zeigten 2023 erstmals einen signifikanten Vorteil durch Immuntherapie bereits in der Erstlinie des fortgeschrittenen/rekurrierten Endometriumkarzinoms [9]. In der RUBY-Studie wurde durch Zugabe von Dostarlimab die 2-Jahres-PFS-Rate in der dMMR / MSI-H-Untergruppe auf ~61 % vs. 16 % unter Chemotherapie allein gesteigert (HR 0,28) [10]. Aber auch in der Gesamtpopulation (alle Patientinnen) war das 2-Jahres-PFS deutlich höher (36 % vs. 18 %, HR 0,64), und eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde beobachtet (2-Jahres-OS 71 % vs. 56 %, HR 0,64) [10].

Pembrolizumab lieferte in der GY018-Studie sehr ähnliche Resultate; dort zeigte sich ebenfalls bei pMMR-Tumoren ein Vorteil – wenn auch moderater. Aufgrund dieser Daten hat die AGO-Kommission ­Uterus eine Stellungnahme veröffentlicht, die empfiehlt: Alle Patientinnen mit fortgeschrittenem/­rezidiviertem Endometriumkarzinom und dMMR ­sollen eine Erstlinien-Chemo-Immuntherapie erhalten (Platin/Taxan + Checkpoint-Inhibitor); bei pMMR-­Tumoren kann eine solche Kombinationsbehandlung erfolgen [9]. Klar ist, dass die Testung auf MMR-­Status essenziell für die Therapieentscheidung ist – sie gehört laut Leitlinien und AGO-Empfehlung zum Standard bei jeder Patientin mit fortgeschrittenem Endome­triumkarzinom.

Die PARP-Inhibition ist ein thera­peutischer Ansatz insbesondere beim Ovarial- und Mammakarzinom.

Mammakarzinom

Beim frühen und metastasierten Mammakarzinom ist die Rolle der Immuntherapie auf bestimmte ­Subgruppen – vor allem das triple-negative Mamma­karzinom (TNBC) – beschränkt. TNBC ist immunogener als hormonrezeptor-positive Tumoren und kann durch Checkpoint-Inhibition therapeutisch angegriffen werden. In der metastasierten Situation verbesserte Pembrolizumab in Kombination mit ­Chemotherapie bei PD-L1(CPS ≥ 10)-positivem TNBC das Ansprechen und die Überlebenszeit. Daraufhin wurde Pembrolizumab (neoadjuvant und adjuvant) für high-risk frühes TNBC zugelassen und wird in Leitlinien als neuer Standard erwähnt [11].

PARP-Inhibitoren und HRD-Strategien

Die PARP-Inhibition stellt einen der wichtigsten neuen therapeutischen Ansätze insbesondere beim Ovarial- und Mammakarzinom dar. PARP1/2 sind Enzyme der Einzelstrang-DNA-Reparatur (Base ­Excision Repair). PARP-Inhibitoren führen zu Akkumulation von DNA-Schäden, die vor allem in Zellen mit defekter homologer Rekombinationsreparatur (HR-Repair) – wie bei BRCA1/2-Mutation – zum Zelltod führen (Konzept der „synthetischen Lethalität”).

Das Ovarialkarzinom ist Vorreiter in der PARP-Inhibitor-Therapie. Hintergrund ist, dass ca. 50 % der high-grade seriösen Ovarialkarzinome eine HR-­Defizienz (HRD) aufweisen. Patientinnen mit HRD profitieren besonders stark von PARP-Inhibitoren [12]. Seit 2018 haben mehrere Phase-III-Studien die Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren als Erhaltungstherapie nach platinhaltiger Chemotherapie belegt [12,13]. Auch in der Rezidivsituation haben PARP-Inhibitoren wie Olaparib, Niraparib und ­Rucaparib ihren Stellenwert. Aktuelle Praxis beim Ovarialkarzinom ist: Jede Patientin mit fortgeschrittenem Tumor sollte auf BRCA1/2-Mutation getestet werden (unabhängig von der Familienanamnese) [7]. Außerdem wird ein HRD-Test (Genomic Instability Score) empfohlen, um Kandidatinnen für PARP-Inhibition zu identifizieren.

Auch beim Brustkrebs haben PARP-Inhibitoren ­Eingang gefunden. Olaparib und Talazoparib sind zugelassen für HER2-negative metastasierte Mamma­karzinome mit BRCA1/2-Keimbahnmutation. Die AGO Mamma empfiehlt diese Therapie bei entsprechendem Risikoprofil [14]. Somit ist nun auch beim frühen Mammakarzinom die genetische Testung auf BRCA wichtig, um ggf. eine adjuvante PARP-Inhibition anzuschließen.

Das Konzept der homologen Rekombinationsdefizienz geht über BRCA hinaus. HRD-Tests quantifizieren genomische Instabilität (LOH-, TAI-, LST-Scores). In Studien dienten solche Scores als prädiktive Marker – z. B. in PRIMA und PAOLA-1 –, um Patientinnen ohne BRCA-Mutation zu identifizieren, die dennoch stark von PARP-Inhibitoren profitieren [12].

‍

CDK4/6- und PIK3CA-Inhibitoren

Beim fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom bestand lange ein ungedeckter Bedarf an wirksamen Therapien zur Überwindung endokriner Resistenz. Hier haben CDK4/6-Inhibitoren und PI3K/AKT/mTOR-Inhibitoren große Fortschritte gebracht.

CDK4/6-Inhibitoren: Die oral verfügbaren Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib) blockieren den Übergang der Zelle von der G1- in die S-Phase und verlang­samen tumorzelluläre Proliferation. In ­Kombination mit endokriner Therapie (Aromatasehemmer oder Fulvestrant) zeigten sie in allen zulassungsrelevanten Studien eine deutliche Verlängerung der progressionsfreien und – in mehreren Studien – der Gesamtüberlebenszeit. Eine Metaanalyse von 13 Phase-III-Studien quantifizierte den Benefit: PFS-Hazard Ratio ~0,54, OS-HR ~0,77 zugunsten CDK4/6 plus Hormontherapie [15]. In einem direkten Vergleich im Real-World-Setting waren Abemaciclib und Ribociclib effektiver als Palbociclib [16].

Weitere innovative und vielver­sprechende Therapiekonzepte werden derzeit in Studien erprobt.

PIK3CA-Inhibitoren: Ein wichtiger Resistenzweg unter endokriner Therapie ist die PI3K-AKT-Signalweg-­Aktivierung, häufig durch Mutationen im PIK3CA-Gen (~40 % der metastasierten HR⁺ Tumoren). Alpelisib ist ein oraler spezifischer PI3Kα-Inhibitor, der in Kombination mit Fulvestrant in der Phase-III-Studie SOLAR-1 geprüft wurde (bei vorbehandelten HR+ MBC mit nachgewiesener PIK3CA-Mutation). Ergebnis: Medianes PFS 11,0 vs. 5,7 Monate im Vergleich zu Fulvestrant allein (HR 0,65; p < 0,001) [17]. Der ­Nutzen beschränkt sich auf mutierte Tumoren; eine parallele Behandlungsgruppe ohne Mutation ­zeigte keinen Benefit. Daher ist eine PIK3CA-Mutationstestung (im Tumorgewebe oder per Liquid Biopsy) Voraussetzung vor Einsatz von Alpelisib.

Mittlerweile kommt mit Capivasertib ein weiterer Signalweg-Inhibitor hinzu. In der Phase-III-Studie CAPItello-291 wurde Capivasertib + Fulvestrant vs. Placebo + Fulvestrant bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HR⁺ Mammakarzinom nach Versagen eines Aromatasehemmers geprüft [18]. CDK4/6-Inhibitoren werden derzeit auch in anderen gynäkologischen Malignomen untersucht.

Die beschriebenen neuen Therapiekonzepte haben gemeinsam, dass sie oft nur bei einer Teilgruppe von Patientinnen hochwirksam sind – nämlich jenen, deren Tumor einen spezifischen molekularen Biomarker aufweist. Die Identifizierung prädiktiver Biomarker und die darauf basierende Therapiestratifizierung ist daher zu einem Kernprinzip der modernen gynäkologischen Onkologie geworden (Abb.).

‍

Perspektiven: mRNA-Vakzine, CAR-T-Zellen und tumoragnostische Ansätze

Der Blick in die Zukunft verspricht weitere innovative Therapiekonzepte, die derzeit noch in Studien erprobt werden:

mRNA-Vakzine und Krebsimpfstoffe

Durch den Erfolg der mRNA-Impfstoffe in der CO VID-19-Pandemie rückt diese Technologie auch in der ­Onkologie ins Rampenlicht. Therapeutische Krebsimpfstoffe zielen darauf ab, das Immunsystem des Patienten spezifisch gegen Tumorantigene zu aktivieren. Bei mRNA-Impfstoffen wird die mRNA für ­tumor­assoziierte Antigene (z. B. patientenindividuelle Neoantigene oder virale Onkogene) in Lipidnano­partikeln verabreicht, von Zellen aufgenommen und präsentiert – es resultiert eine T-Zell-Antwort gegen das entsprechende Antigen.

In der gynäkologischen Onkologie laufen derzeit Studien zu personalisierten mRNA-Vakzinen beim Ovarialkarzinom und beim triple-negativen Mamma­karzinom. Ebenso gibt es Impfstoff-Studien für HPV-assoziierte Tumoren: etwa therapeutische Impfungen gegen HPV16/18-E6 und E7 bei Zervix-Neoplasien oder -Karzinomen, die darauf abzielen, virusinfizierte Zellen zu eliminieren. Erste Ergebnisse (z. B. mit dem DNA-Impfstoff VGX-3100 bei CIN3-Läsionen) zeigen Regressionsraten, die über Placebo liegen.

CAR-T-Zelltherapie

CAR-T-Zellen haben die Therapie hämatologischer Neoplasien revolutioniert. Bei soliden Tumoren, inklusive gynäkologischer, ist der Durchbruch noch nicht erzielt, aber intensive Forschung im Gange. CAR-T-Zellen sind patienteneigene T-Lymphozyten, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) für ein Tumorantigen tragen. Herausforderungen bei soliden Tumoren sind das Finden geeigneter Zielantigene (die möglichst tumorspezifisch sind), die Überwindung der tumorbedingten Immunhemmung und das Eindringen der CAR-T in die Tumorarchitektur. Dennoch gibt es vielversprechende Ansätze:

Beim Zervixkarzinom (HPV-induziert) verfolgt man T-Zell-Rezeptor(TCR)-transduzierte T-Zellen gegen virale Onkogene (E6/E7), da diese intrazellulär sind und sich CARs nur gegen Oberflächenantigene richten. TIL-Therapien (Tumor-infiltrierende Lymphozyten, ex vivo expandiert) haben hier in einer Phase-­II-Studie (C-145-04) eine ORR von ~44 % gezeigt [19]. Diese Autologe TIL-Therapie (LN-145) könnte möglicherweise als zugelassene Zelltherapie beim Zervixkarzinom kommen. Beim Mammakarzinom sind CAR-T-Studien, z. B. gegen HER2 und ROR1, im Gange, bisher jedoch ohne praxisverändernde Resultate.

Insgesamt stehen CAR-T-Zellen bei soliden Tumoren noch am Anfang. Es bedarf weiterer Forschung, um z. B. bispezifische CARs (gegen 2 Antigene, um die Spezifität zu erhöhen) oder safety switches (um CAR-T bei schweren Nebenwirkungen abschalten zu können) klinisch nutzbar zu machen. Sollte es gelingen, könnten CAR-T-Zellen künftig eine Rolle bei chemoresistenten, minimalen Restkrankheits-Situationen oder sogar als Erstlinientherapie in bestimmten Nischen finden.

Tumoragnostische Ansätze

Ein paradigmatischer Wandel in der Onkologie ist die Entkopplung der Therapiewahl vom primären Tumorentstehungsort hin zur molekularen Signatur. Statt also z. B. „Brustkrebs-Therapie” zu denken, betrachtet man mutations- oder fusionsgetriebene Subentitäten tumorübergreifend. Bestes Beispiel sind NTRK-Genfusionen: Diese kommen selten in diversen Tumoren vor (z. B. infantiles Fibrosarkom, Speicheldrüsenkarzinome, sehr selten auch mal in einem Zervix-, Endometrium- oder Ovarialtumor). Für alle soliden Tumoren mit NTRK-Fusion wurden die selektiven TRK-Inhibitoren Larotrectinib und Entrectinib zugelassen – unabhängig vom Herkunftsorgan. Die Wirksamkeit ist herausragend: Larotrectinib ­erzielte in gepoolten Studien eine Gesamtansprechrate von 75 % (davon ~20 % Komplettremissionen) über verschiedene Tumorarten hinweg [20].