Moderne onkologische Therapien haben die Prognose vieler Patientinnen und Patienten verbessert, zugleich aber neue Toxizitätsprofile geschaffen. Für die Praxis heißt das: Kutane Nebenwirkungen sind häufig, beeinträchtigen die Lebensqualität und können Dosisreduktionen oder Therapiepausen erzwingen.
Ein konsequentes onkodermatologisches Management dient nicht nur der Symptomkontrolle, sondern kann dazu beitragen, eine wirksame antineoplastische Therapie aufrechtzuerhalten [1]. Wichtig sind die genaue Kenntnis der aktuellen Tumortherapie, Begleitmedikationen und vorbestehender Dermatosen. Psoriasis, atopische Dermatitis oder autoimmune bullöse Erkrankungen können unter Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) exazerbieren, stellen aber nicht grundsätzlich eine Kontraindikation dar. Bei erhöhtem Risiko ist ein dokumentierter Hautstatus einschließlich Schleimhäuten, Nägeln und Kopfhaut sinnvoll. Erkrankte sollten neue Exantheme, ausgeprägten Pruritus, Blasen, Hautschmerzen oder Schleimhauterosionen frühzeitig melden.
Checkpoint-Inhibitoren: Nebenwirkungen als Folge gelöster Immunbremsen
Antikörper gegen PD-1 bzw. PD-L1 und CTLA-4 verstärken die antitumorale T-Zell-Aktivität, können aber zugleich die immunologische Selbsttoleranz beeinträchtigen. Die daraus resultierenden „immune-related adverse events“ (irAE) können praktisch jedes Organsystem betreffen. Kutane irAE (cirAE) zählen zu den häufigsten und meist früh auftretenden Manifestationen [2-4].
In einer Metaanalyse von 174 Studien lagen die gepoolten Häufigkeiten für Pruritus bei 18,0 %, für Rash bei 16,7 % und für Vitiligo bei 6,6 %; Kombinationstherapien und CTLA-4-haltige Regime waren mit höheren Raten assoziiert [5]. Die Mehrzahl der Hautreaktionen ist mild bis moderat, seltene bullöse Erkrankungen und schwere kutane Arzneimittelreaktionen können dagegen vital bedrohlich werden.
Das klinische Spektrum reicht von morbilliformen, ekzematösen, lichenoiden und psoriasiformen Dermatitiden über Pruritus mit oder ohne sichtbare Hautveränderungen und Vitiligo bis zu autoimmunbullösen Dermatosen. Für das Management ist die Morphologie entscheidend. Auch der zeitliche Verlauf ist variabel: Viele entzündliche Exantheme treten in den ersten Wochen auf, lichenoide oder bullöse Reaktionen können sich jedoch erst nach Monaten manifestieren und teilweise auch nach Ende der ICI-Therapie persistieren [6,7].
Diagnostik: Nicht jeder „Rash“ ist ein irAE
Bei jeder neu aufgetretenen Dermatose müssen andere Arzneimittel, Infektionen, paraneoplastische Phänomene sowie die Exazerbation einer vorbestehenden Dermatose berücksichtigt werden. Erfasst werden sollten Morphologie, betroffene Körperoberfläche, Pruritus, Hautschmerz, Schleimhautbeteiligung und Allgemeinsymptome. Bei atypischen, ausgeprägten oder therapieresistenten Befunden ist eine Hautbiopsie frühzeitig sinnvoll.
Bei Blasen oder persistierend urtikariellen Plaques sollte an ein ICI-induziertes bullöses Pemphigoid gedacht werden. Empfohlen sind Histologie aus einer frischen Läsion, direkte Immunfluoreszenz aus periläsionaler Haut sowie je nach Konstellation serologische Diagnostik, insbesondere BP180/BP230 [2,4]. Bei Verdacht auf DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) oder eine andere schwere Arzneimittelreaktion gehören Blutbild mit Differenzialblutbild sowie Leber- und Nierenparameter zur Abklärung.
Pragmatisches Stufenprinzip
Bei leichten, auf die Haut begrenzten Reaktionen (Grad 1) kann die Immuntherapie in der Regel fortgeführt werden. Basismaßnahmen sind rückfettende Pflege, Vermeidung irritierender Externa, konsequenter Lichtschutz und topische Glukokortikoide geeigneter Wirkstärke; bei Pruritus können Antihistaminika versucht werden. Bei Grad 2 sollte die weitere ICI-Gabe mit der Onkologie abgestimmt werden. Je nach Ausdehnung, Dynamik und Beeinträchtigung der Lebensqualität kommt eine vorübergehende Therapiepause infrage; bei stärkerer inflammatorischer Aktivität können systemische Glukokortikoide erforderlich werden.
Grad-3-Toxizitäten erfordern in der Regel eine Unterbrechung des ICI und eine enge dermatologisch-onkologische Abstimmung. Leitlinien empfehlen bei schweren irAE meist Prednison bzw. Prednisolon oder ein Äquivalent in einer Größenordnung von 1–2 mg/kg/d; nach Ansprechen sollte langsam, typischerweise über mindestens 4 – 6 Wochen, ausgeschlichen werden [2-4]. Bei Grad 4 ist meist ein dauerhaftes Absetzen erforderlich. Die Entscheidung über eine Reexposition ist abhängig von Phänotyp und Schweregrad. Nach SJS / TEN kommt sie im Regelfall nicht in Betracht (Abb. S. 18).
Systemische Glukokortikoide sollten allerdings nicht reflexhaft bei jeder Hauttoxizität eingesetzt werden. Bei länger dauernden oder rezidivierenden cirAE können phänotypspezifische steroidsparende Strategien sinnvoll sein. Beschrieben sind beispielsweise Dupilumab bei ekzematösen Reaktionen und ICI-assoziiertem bullösem Pemphigoid, Omalizumab bei therapieresistentem Pruritus bzw. urtikariellen Reaktionen sowie Rituximab bei ausgewählten autoimmunbullösen Erkrankungen. Für psoriasiforme irAE kommen je nach Situation unter anderem Acitretin, Apremilast, Methotrexat oder gezielte Biologika infrage [8]. Die Evidenz basiert überwiegend auf retrospektiven Serien und Fallberichten; die Auswahl sollte daher interdisziplinär erfolgen.
Systemische Glukokortikoide sollten nicht reflexartig eingesetzt werden.
Das ICI-induzierte bullöse Pemphigoid tritt häufig verzögert auf. Der Blasenbildung kann eine längere Phase mit ausgeprägtem Pruritus und urtikariellen Plaques vorausgehen. Bei begrenztem Befall können hochpotente topische Glukokortikoide ausreichen. Bei ausgedehnter Erkrankung sind systemische Glukokortikoide oder steroidsparende Therapien erforderlich. Für Dupilumab liegen zunehmend klinische Erfahrungen vor, die eine Kontrolle von Pruritus und Blasenbildung bei Reduktion der systemischen Steroidexposition ermöglichen [8,9]. Ob der ICI pausiert oder dauerhaft beendet werden muss, hängt von Schweregrad, Tumorsituation und Beherrschbarkeit der Dermatose ab.
SCAR: Hautschmerz und Schleimhautbefall sind Alarmsignale
Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), DRESS und andere „severe cutaneous adverse reactions“ (SCAR) sind selten, dürfen aber nicht übersehen werden. Warnzeichen sind rasch progredientes Exanthem, Hautschmerz, livide Erytheme, Blasen oder epidermale Ablösung, Schleimhauterosionen, Fieber, Gesichtsödem und Organbeteiligung. In dieser Situation ist der ICI sofort zu pausieren, bei gesichertem SJS / TEN dauerhaft abzusetzen und eine stationäre Versorgung einzuleiten [2-4]. Die frühe dermatologische Beurteilung ist entscheidend, da beginnende SCAR klinisch mit weniger gefährlichen ICI-Reaktionen überlappen können.
Insbesondere beim Melanom ist eine Vitiligo-artige Depigmentierung ein typisches ICI-Phänomen. Therapeutisch stehen Lichtschutz und gegebenenfalls kosmetische Maßnahmen im Vordergrund; eine Unterbrechung der Tumortherapie ist allein deshalb nicht erforderlich. Metaanalysen zeigen eine Assoziation kutaner irAE – besonders von Vitiligo – mit günstigeren onkologischen Ergebnissen [5,6]. Dies ist jedoch eine Assoziation und kein Argument, behandlungsbedürftige Hauttoxizitäten unbehandelt zu lassen.
Über die Haut hinaus denken, auch bei zielgerichteten Therapien
Dermatologen können bei ICI-Erkrankten die ersten Behandelnden sein, die ein irAE erkennen. Daher sollte bei relevanter Hauttoxizität kurz nach extrakutanen Symptomen gefragt werden: Diarrhö kann auf Kolitis, Dyspnoe oder Husten auf Pneumonitis, Muskelschmerzen und Schwäche auf Myositis, Kopfschmerz und ausgeprägte Fatigue auf endokrine Toxizitäten hinweisen. Thoraxschmerz, Dyspnoe, Palpitationen oder Muskelschwäche können Teil seltener, aber hochgefährlicher Myokarditis-/Myositis-Overlap-Syndrome sein und erfordern eine umgehende klinische Abklärung [2-4].
Bei EGFR-Inhibitoren wie Cetuximab oder Panitumumab sowie EGFR-Tyrosinkinasehemmern sind papulopustulöse Eruptionen im seborrhoischen Areal typisch. Hinzu kommen Xerosis, Rhagaden, Paronychien und Haarveränderungen. Anders als bei klassischer Akne fehlen Komedonen. Bewährt hat sich ein präemptiver Ansatz aus rückfettender Pflege, UV-Schutz, topischem Glukokortikoid und oralem Tetrazyklin. In der randomisierten STEPP-Studie reduzierte ein solches prophylaktisches Regime Hauttoxizitäten ab Grad 2 unter Panitumumab von 62 % auf 29 % [10]. Bei ausgeprägten Pusteln oder Krusten sollte eine bakterielle Superinfektion ausgeschlossen werden.
Unter BRAF-Inhibitoren können Photosensitivität, Hyperkeratosen, Keratoakanthome sowie kutane Plattenepithelkarzinome (cuSCC) auftreten. Das cuSCC-Risiko ist unter BRAF-Monotherapie deutlich höher als unter kombinierter BRAF-/MEK-Inhibition [11], regelmäßige Hautkontrollen bleiben daher wichtig. MEK-Inhibitoren können zusätzlich papulopustulöse Exantheme hervorrufen.
Multikinase- und VEGFR-Inhibitoren verursachen häufig Hand-Fuß-Haut-Reaktionen mit schmerzhaften hyperkeratotischen Läsionen an mechanisch belasteten Arealen. Zentral sind Druckentlastung, Behandlung ausgeprägter Hyperkeratosen, keratolytische Pflege – etwa mit Harnstoff – sowie bei entzündlichen Läsionen potente topische Glukokortikoide. Bei höhergradiger Symptomatik muss die antineoplastische Therapie onkologisch angepasst werden.
Auch Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) weisen charakteristische Hauttoxizitäten auf. Ein relevantes Beispiel ist Enfortumab Vedotin. Das gegen Nectin-4 gerichtete ADC kann Exantheme mit ausgeprägter intertriginöser Beteiligung und selten schwere kutane Reaktionen hervorrufen [12]. Bei rascher Progression, Hautschmerz, Blasen oder Schleimhautbefall ist eine sofortige Abklärung notwendig. Da Enfortumab Vedotin häufig mit Pembrolizumab kombiniert wird, kann die Zuordnung der Reaktion schwierig sein und eine histopathologische Diagnostik erfordern.
Die Dermatologie ist zu einem festen Bestandteil moderner Supportiv- und Immunonkologie geworden. Entscheidend sind frühes Erkennen, morphologisch präzise Diagnose und eine Therapie, die die Hauttoxizität kontrolliert, ohne die onkologische Behandlung unnötig zu unterbrechen.
Bei ICI-Therapien reicht das Spektrum von gut beherrschbaren ekzematösen oder psoriasiformen Reaktionen bis zu bullösen Erkrankungen und seltenen SCAR. Die wichtigsten Warnzeichen für eine Eskalation sind Hautschmerz, Blasenbildung, Schleimhauterosionen, rasche Progredienz und systemische Symptome. Für die niedergelassene Dermatologie ist deshalb die enge Kommunikation mit der behandelnden Onkologie zentral: Ziel ist nicht nur die Abheilung der Haut, sondern, wann immer sicher möglich, die Fortführung einer wirksamen Krebstherapie.
