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Allgemeinmedizin

Multiresistente Keime

Empfehlungen zur Entwicklung neuer Antibiotika

Dr. rer. nat Christine Reinecke

14.10.2021

Von den derzeit circa 40 Antibiotika in der klinischen Prüfung besitzt nur ein Viertel einen neuen Wirkmechanismus, keines ist gegen multiresistente Keime effektiv. Um die Grundlagenforschung auf diesem Gebiet zu stärken, stellt die Internationale Forschungsallianz zur Entdeckung und Entwicklung von Antibiotika (IRAADD) Strategien vor.

Schätzungsweise 700.000 Personen sterben pro Jahr an arzneimittelresistenten Infektionen. Bei der Forschung nach zu Antibiotika-Innovationen öffnen sich Finanzierungslücken in der Phase der Entdeckung („Hit“) und in der Optimierung des Moleküls („Lead“). Hier die Vorschläge des Positionspapiers, um diese Forschung zu optimieren:  


• Synthetische Wirkstoffe

Eine „Hit“-Verbindung besitzt eine reproduzierbare Aktivität und eine definierte chemische Zielstruktur. Geforscht werden sollte vorrangig auf molekularem und zellulärem Level. Chemische Bibliotheken helfen bei der Einordnung. Das Screening und die Profilerstellung der Moleküle sollte mit standardisierten Assays erfolgen.

• Wirkstoffe auf Naturbasis

Neue Antibiotikaproduzenten lassen sich in der Biodiversität aufspüren, denn 99,999 % der Bakterientaxa des Mikrobioms der Erde sind noch unerforscht. Dabei unterstützen Genomeditierung und Pathway-Engineering, ebenso innovative Methoden der Analytik und Extraktion. Durch offen zugängliche Datenbanken könnten die Forschungsergebnisse im Zuge von Kooperationsvereinbarungen geteilt werden. Um eine antimikrobielle Struktur mit Genomsequenzanalysen vorherzusagen, sind verbesserte Algorithmen nötig.

• Von „Hits“ zum präklinischen Status

Die Basis sind Wirkstoff-Ziel-Interaktions-Studien, die auch unerwünschte Nebenwirkungen auf die eukaryotische Zelle untersuchen. Begrenzte Ressourcen (human, technologisch, finanziell) erschweren jedoch den Übergang vom „Hit“- zum „Lead“-Stadium. Ein weiteres Problem: Um die Ausbeute natürlicher Verbindungen zu erhöhen, sind größere Ansätze und Fermenter nötig, dazu Downstream-Prozesse zur Reinigung. Die In-vitro- und In-vivo-Daten sollten so früh wie möglich korreliert werden, um Fehlannahmen zu vermeiden. Berechnungsmodelle und In-vivo-Modelle nach dem 3R-Prinzip ermöglichen die Einschätzung von Wirksamkeit und Toxizität. Der Projekttransfer in die klinische Entwicklung gelingt besser, wenn überzeugende Ziel-Produkt-Profile und Kandidatendossiers vorliegen.
Die Herausforderungen: Einbeziehen von externer Expertise, Expertendatenbanken, Trainingsprogramme für den Prüfarzt sowie finanzielle und juristische Rahmenbedingungen, zu denen auch geistige Eigentumsrechte gehören.
Die IRAADD hat das Ziel, Experten aus Universität und Industrie für die frühe Arzneimittelentwicklung zusammenzubringen, aktuell mit einer vernetzten Datenbank zur Resistenzforschung.

Miethke M et al.,  Nat Rev Chem 2021; 5: 726–749; doi: 10.1038/s41570-021-00313-1

 

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