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Vibegron (Obgemsa®) ist ein potenter, hochselektiver B3AR-Agonist mit einer langen Halbwertszeit von 25 –38 Stunden [3]. Durch Aktivierung der B3AR in der Blasenwand relaxiert er die glatte Detrusormuskulatur und erhöht so die Blasenkapazität [4]. Dank der langen Halbwertszeit muss das Präparat bei überaktiver Blase (ÜAB) nur einmal täglich eingenommen werden [5]. Ein weiteres Merkmal von Vibegron ist die hohe B3AR-Selektivität [6], die funktionelle zelluläre Untersuchungen auch im Vergleich zu anderen B3AR-Agonisten bestätigen [7]. Das ist bedeutsam, da in der glatten Detrusormuskulatur B3AR am häufigsten sind [8], in der Herzmuskulatur dagegen dominieren Beta-1- und Beta-2-AR, normalerweise im Verhältnis 80 % zu 20 % [9].

In-vitro-Daten und klinische Untersuchungen ergaben, dass Vibegron das Enzym Cytochrom P2D6 (CYP2D6) nicht hemmt [8]. CYP2D6 ist an der Aktivierung von Pro-Drugs und somit an der pharmakologischen Wirksamkeit von Arzneimitteln beteiligt [10]. Da der Wirkstoff CYP2D6 nicht hemmt, erlaubt dies eine uneingeschränkte Kombination mit anderen Medikamenten, die Substrate des CYP2D6 sind.

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Wirksamkeit: EMPOWUR-Studie

Die EMPOWUR-Studie ist eine internationale, randomisierte, doppelblinde, placebo- und aktiv kontrollierte multizentrische Phase-3-Studie mit 1 463 Teilnehmenden mit ÜAB  (full analysis set, 85 % Frauen, 43 % > 65 Jahre). Verglichen wurde Vibegron 75 mg, Tolterodin ER (extended release) 4 mg und Placebo über 12 Wochen [3].

In EMPOWUR wurden Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Vibegron bei der symptomatischen Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit ÜAB geprüft. Als ko-primäre Studienendpunkte fungierten die Veränderung der täglichen durchschnittlichen Miktionshäufigkeit und die Zahl der Dranginkontinenz-Episoden im Behandlungsverlauf (Baseline bis Woche 12) versus Placebo. Beides sank mit Vibegron gegenüber Placebo signifikant (-1,8 versus -1,3 [95%-KI -0,8, -0,2; p < 0,001] und -2 versus -1,4 [95%-KI -0,9, -0,3; p < 0,0001]). Als Basis dienten Miktionstagebücher, welche die Teilnehmenden am Ende der Behandlungswochen 2, 4, 8 und 12 ausfüllten.

Einfache Anwendung und günstiges Sicherheitsprofil

Obgemsa® ist eine Filmtablette, die 75 mg des Wirkstoffs Vibegron (Tagesdosis) enthält [4]. Die Tablette kann mit Wasser oder zerkleinert – gemischt mit ca. 15 ml weicher Nahrung – unverzüglich eingenommen werden. Anstatt im Blister sind die Filmtabletten in recycelbaren Kunststoffflaschen verpackt. Vibegron 75 mg ist auch für besondere Patientengruppen geeignet: So wird bei leichter, mäßiger bis hin zu schwerer Nierenfunktionsstörung (15 ml/min < GFR < 90 ml/min und nicht dialysepflichtig) keine Dosisanpassung empfohlen. Dies gilt auch für Betroffene mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A und B).

Obwohl Vibegron nicht nur Substrat für mehrere UGT-Enzyme, sondern auch für CYP3A4 und den Effluxtransporter P-gp (P-Glykoprotein) ist, wird bei kombinierter Anwendung starker und mäßiger CYP3A- und/oder P-gp-Inhibitoren keine Dosisanpassung von ­Vibegron nötig. Zu diesen Inhibitoren zählen Ver­treter der Azol-Antimykotika, Protease-Hemmer, Kalziumantagonisten und Makrolidantibiotika [11]. Auch die Anwendung mit Induktoren des CYP3A oder P-gp (etwa bestimmte Antiepileptika, Rifampicin und ­Hyperforin [Johanniskraut]) erfordert keine Dosisanpassung von Vibegron. Die gleichzeitige Gabe mit ­P-gp-Substraten mit enger therapeutischer Breite ist nicht kontraindiziert, sollte aber unter entsprechender Vorsicht erfolgen [4].

Für kardiologisch vorbelastete Personen mit ÜAB ist relevant, dass gemäß entsprechender Untersuchungen die gleichzeitige Anwendung von Vibegron und Metoprolol (repräsentativer Betablocker) oder ­Amlodipin (repräsentativer Vasodilatator) verglichen mit der alleinigen Anwendung des Herz-Kreislauf-­Medikaments zu keinen klinisch bedeutsamen Ab- oder Zunahmen des systolischen Blutdrucks führte.

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EMPOWUR-Langzeitstudie

Die Langzeitstudie EMPOWUR-Extension ist eine internationale, randomisierte, doppelblind-aktiv kontrollierte multizentrische Phase-3-Extension-Studie mit 505 ÜAB-Erkrankten (full analysis set, 78 % Frauen, 47 % > 65 Jahre alt) unter Vibegron 75 mg oder Tolterodin ER 4 mg über 40 Wochen im Anschluss an die Studie EMPOWUR [5].

Explorativen Endpunktanalysen zufolge konnte bei 61 % der für 52 Wochen mit Vibegron Behandelten eine mindestens 75%ige Abnahme der Dranginkontinenz-Episoden erzielt werden (Abb. 1). Ein komplettes Ausbleiben von Dranginkontinenz-Episoden nach einjähriger Vibegron-Anwendung wurde bei 40,8 % erreicht (Reduktion mit Tolterodin: ≥ 75 %: 54,4 %; 100 %: 34,2 %). Bei 49,4 % der teilnehmenden Patientinnen und Patienten mit Vibegron (Tolterodin: 51 %) nahm die Zahl täglicher Drangepisoden um mindestens die Hälfte ab.

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Sicherheit und Verträglichkeit

Während des gesamten Verlaufs der EMPOWUR-Studie hatte Vibegron ein Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf Placeboniveau – inklusive der Inzi­denz von Bluthochdruck (jeweils 1,7 %) [3]. Dies spiegelt sich auch in der Rate der im Zusammenhang mit Nebenwirkungen stehenden Therapieabbrüche wider: Diese lag mit 1,7 % im Vibegron-Arm auf ­ähnlichem Niveau wie in der Placebogruppe mit 1,1 % (Tolterodin: 3,3 %). Die Inzidenz schwer­wiegender Nebenwirkungen betrug mit Vibegron 1,5 % und mit Placebo 1,1 % (Tolterodin: 2,3 %).

Die Verlängerungsstudie EMPOWUR-Extension attestiert der Behandlung bei ÜAB mit Vibegron ebenfalls eine insgesamt gute Verträglichkeit [5].

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Kardiovaskuläre Sicherheit

Zur ÜAB-Behandlung stehen Anticholinergika und B3AR-Agonisten zur Wahl. Anticholinergika sind mit dem Auftreten von QT-Verlängerung und erhöhter Herzfrequenz assoziiert [12]. Die Anwendung bisheriger B3AR-Agonisten kann mit arterieller Hypertonie und ebenfalls einer Herzfrequenzsteigerung verbunden sein [13].

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Phase-3-Studie AMBULATORY fand in den USA mit 197 Erwachsenen mit ÜAB statt (full analysis set, Alter: 40 –75 Jahre) [12]. Sie erhielten Vibegron 75 mg oder Placebo über 28 Tage (Screening über 45 Tage). Dabei hatten etwa 40 % der Teilnehmenden in der Vibegron-Gruppe zu Studienbeginn eine medikamentös auf Normwerte eingestellte Hypertonie. Vibegron erwies sich erneut als sicher und gut verträglich. Es wurde kein klinisch relevanter oder statistisch signifikanter Einfluss auf Blutdruck oder Herzfrequenz festgestellt [12].

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Mehr Lebensqualität

Unangenehme Begleiterscheinungen einer ÜAB wie Dranginkontinenz beeinträchtigen die Lebensqualität teils massiv [14]. Eine Umfrage mit 20 000 Teilnehmenden (Epi-LUTS) ergab, dass Personen mit ÜAB und damit verbundenen, belastenden Symp­tomen nicht nur eine schlechtere gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-Related Quality of Life, HRQoL), sondern auch öfter Ängste und Depressionen haben als symptomfreie oder marginal symptomatische Befragte [15].

Vibegron bessert subjektiv empfundene Symptome und die HRQoL bei signifikant mehr ÜAB-Betroffenen (Responder) als Placebo [14]. In der EMPOWUR-Studie füllten Teilnehmende zu Beginn und nach 12-wöchiger Behandlung den validierten Fragebogen Overactive Bladder Questionnaire (OAB-q) aus [16]. Im Behandlungsverlauf verbesserten sich in der Gruppe mit Vibegron im Vergleich zur Placebogruppe die Durchschnittswerte für 3 der 4 Subskalen zur HRQoL signifikant, ebenso die HRQoL insgesamt (Abb. 2). Ergänzend wurden PGIC(Patient Global Impression of Change)-Skalen eingesetzt. Diese bezogen Schweregrad, Kontrolle, Symptom- und Urinverlust-Häufigkeit sowie die empfundene Veränderung des Schweregrades der Symptomatik mit ein. Neben signifikant besseren Durchschnittswerten mit Vibegron wurde bei einem signifikant höheren Prozentsatz die bestmögliche Response erzielt. Dies deutet darauf hin, dass mit diesem Wirkstoff viele Studienteilnehmende keine oder nur noch minimal ÜAB-Symptome spürten.

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Hohe Therapietreue

Niedrige Adhärenz-/Persistenzraten, die je nach ­angewandter Therapie variieren, zählen zu den ­wesentlichen Hindernissen für eine wirksame ÜAB-Behandlung. In einer US-amerikanischen, retrospektiven Studie wurden daher Daten aus Apotheken­abrechnungen analysiert, um die tatsächliche („real-world“) Therapieadhärenz und -persistenz (entspricht der Behandlungszeit bis zum Absetzen) unter Vibegron (n = 4 676) im Vergleich zu Anticholinergika (n = 9 352) zu bewerten [17]. Mit Vibegron waren signifikant mehr Behandelte therapieadhärent (Zahl der durch Medikation abgedeckten Tage pro Beobachtungszeitraum ≥ 80 %). Die mediane Therapiepersistenz fiel mit dem B3AR-Agonisten zudem länger aus: 172 versus 91 Tage mit Anticholinergika (p < 0,001).