Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel sind ein weites Forschungsfeld. Aktuelle Erkenntnisse und Empfehlungen betreffen unter anderem die Nomenklatur, die medikamentös bedingte Anaphylaxie, das Delabeling bei vermuteter Penicillinallergie und das Vorgehen bei Überempfindlichkeit auf Analgetika.
Moderne Technologien wie Molekulardiagnostik, Omics-Methoden, genetisches und epigenetisches Editing und viele mehr haben zu einem rasanten Erkenntniszuwachs über die pathogenen Mechanismen allergischer Erkrankungen geführt.
Aktuelles zur Nomenklatur
In einem aktuellen Positionspapier der EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) wurde daher eine revidierte Nomenklatur für Überempfindlichkeitsreaktionen vorgeschlagen [1]. Unterschieden werden Reaktionen des Immunsystems, gewebegetriebene Mechanismen und direkte Wirkungen von Chemikalien. Zu den Immunantworten zählen Antikörper-vermittelte Reaktionen (Typ I bis III) wie die IgE-vermittelten Typ-I-Reaktionen Urtikaria und Anaphylaxie. Eine weitere Subgruppe ist durch zellulär vermittelte immunologische Mechanismen gekennzeichnet, darunter Arzneimittel-Exantheme und schwere Typ-IVa-Arzneimittelreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und multiformes Erythem, die Typ-IVb-Reaktion DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) und die Typ-IVc-Reaktion AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose). Gewebegetriebene Reaktionen können epithelial (Typ V) beispielsweise durch Alarmine oder metabolisch (Typ VI) unter anderem durch Adipokine vermittelt sein. Zu den direkten zellulären und inflammatorischen Antworten auf Chemikalien (Typ VII) zählen Idiosynkrasien, z. B. gegen Acetylsalicylsäure.
In der Praxis seien die Mechanismen von Überempfindlichkeitsreaktionen jedoch oft nicht bekannt, so Prof. Dr. med. Regina Treudler, Institut für Allergieforschung, Charité – Universitätsmedizin Berlin. Für die allergologische Diagnostik im Alltag führend sei daher die Unterscheidung in Soforttyp- und Spättypreaktionen gemäß der deutschen S2k-Leitlinie zu Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen [2]. Bei Sofortreaktionen auf Medikamente kommt es innerhalb von 1 bis 6 Stunden nach der Verabreichung zu Symptomen einer Urtikaria oder einer Anaphylaxie. Bei verzögerten Reaktionen treten einige Stunden bis Tage später Exantheme auf. Das typische Zeitintervall für den Beginn von Unverträglichkeitsreaktionen (Abb. 1) sei eine gute Orientierung, um herauszufinden, welche Medikamente als Auslöser infrage kommen, sagte Treudler.
Anaphylaxie häufig medikamentös bedingt
Arzneimittel gehören zu den häufigsten Triggern schwerer anaphylaktischer Reaktionen im Erwachsenenalter. In einer aktuellen Untersuchung wurden 1 878 spontan gemeldete anaphylaktische Ereignisse bei Erwachsenen analysiert, die in der zentralen europäischen Datenbank EudraVigilance (European Database of Suspected Adverse Drug Reaction Reports) erfasst wurden [3]. Es zeigte sich, dass Frauen öfter unter einer Arzneimittel-Anaphylaxie leiden und dass mittlere Altersgruppen vermehrt betroffen sind. Schwerwiegende Reaktionen entwickeln sich häufiger bei intravenöser als bei oraler Verabreichung, während Hautreaktionen eher bei der oralen Einnahme von Medikamenten auftreten. Kinder seien von anaphylaktischen Arzneimittelreaktionen glückerweise selten betroffen, so Treudler.
„Melden Sie anaphylaktische Arzneimittelreaktionen an dasAnaphylaxie-Register, um die Datenlage zu verbessern.“
Die Analyse von 1 815 Fällen einer medikamenteninduzierten Anaphylaxie aus dem Europäischen Anaphylaxie-Register ergab ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Frauen und das mittlere Lebensalter [4]. Insgesamt entwickelten sich bei 84,02 % der Betroffenen Symptome an Haut und Schleimhäuten, bei 71,63 % an den Atemwegen, bei 68,93 % am Herz-Kreislauf-System und bei 30,25 % im Magen-Darm-Trakt. Anaphylaxien durch Medikamente verliefen im Vergleich zur Anaphylaxie durch Lebensmittel und Insektengift schwerer und mit höheren Hospitalisierungsraten. Auslösende Arzneimittel waren vor allem Analgetika, Antibiotika, Kontrastmittel und Lokalanästhetika (Abb. 2). Ibuprofen war das Einzelmedikament und Betalaktame waren die Substanzklasse mit den häufigsten Meldungen.
Sensibilisierungen im beruflichen Umfeld möglich
Anaphylaxien im beruflichen Umfeld können ebenfalls durch Medikamente hervorgerufen werden [5]. Betroffen sind insbesondere Beschäftigte im Gesundheitswesen. Am Arbeitsplatz können Sensibilisierungen auftreten, die auch im Privatleben der Betroffenen von Relevanz sind, erklärte Treudler. Von Bedeutung sind vor allem Antibiotika, aber auch Desinfektionsmittel wie Chlorhexidin. Zudem gibt es Berichte über Fälle anaphylaktischer Reaktionen unter anderem auf ein Allergenimmuntherapeutikum mit Lieschgras, auf ein Abführmittel mit Psyllium und auf das Muskelrelaxans Succinylcholin.
Für die Abklärung einer Arzneimittel-Allergie bietet die S2k-Leitlinie einen umfassenden Algorithmus [2]. Entscheidend sei eine sorgfältige Anamnese, sagte Treudler. Validierte Tests stehen nur in begrenztem Umfang zur Verfügung, eigene Zubereitungen seien aufwendig. Goldstandard für Zweifelsfälle ist der Expositionstest, für den je nach Symptomkonstellation und zu testendem Arzneimittel unterschiedliche Empfehlungen gelten [6]. Wichtig sei, nach der Abklärung einen Allergiepass auszustellen, betonte Treudler.
Eine von Patientinnen und Patienten häufig vermutete Arzneimittelunverträglichkeit ist die Penicillin-Allergie. Da eine unnötige Meidung von Betalaktam-Antibiotika eine Reihe Probleme wie geringere Wirksamkeit, vermehrte Nebenwirkungen und Resistenzen aufgrund der alternativen Gabe von Breitband- und Reserveantibiotika mit sich bringt, sei eine allergologische Abklärung wichtig, bemerkte Treudler. Nur bei einem kleinen Teil bestätigt sich eine Penicillin-Allergie.
Delabeling bei Penicillin-Allergie
Für ein Delabeling sei jedoch kein einheitliches Vorgehen etabliert, so die Expertin. Eine kontrovers diskutierte Möglichkeit, um bei Erwachsenen eine Entscheidung für eine direkte orale Penicillin-Exposition – ohne vorherige Haut- oder IgE-Testung – zu treffen, sei die PEN-FAST-Methode. Anhand gezielter anamnestischer Fragen zu Zeitpunkt, Symptomatik und Therapie der vermuteten allergischen Reaktion auf Penicillin wird ein Score erhoben, der eine Risikoeinschätzung erleichtert. Bei einem niedrigen Score wird eine direkte orale Penicillin-Provokation empfohlen. Wie Studiendaten zeigen, ist bei einem mittels PEN-FAST-Score ermittelten geringen Risiko die direkte orale Penicillin-Provokation ein sicheres Verfahren zum Delabeling [7]. Bei Hochrisiko-Patienten und -Patientinnen sollte dagegen auf die Exposition verzichtet werden.
Bei Kindern sei der PEN-FAST weniger gut geeignet, so Treudler. Bei rund 10 % aller europäischen Kinder wird eine Medikamenten-Allergie vermutet. Bei einem unkomplizierten makulopapulösen Exanthem nach Medikamenteneinnahme wird zur Abklärung eines Verdachts auf eine Allergie gegen Betalaktam-Antibiotika eine direkte ambulante Provokation – ohne vorherige weitere Diagnostik – über 3 Tage empfohlen [8]. Bei einem Großteil der Verdachtsfälle liegt keine Allergie gegen Betalaktam-Antibiotika, sondern ein parainfektiöses Exanthem vor.
Was tun bei Unverträglichkeit von Analgetika?
Für die Abklärung von Überempfindlichkeitsreaktionen auf nichtsteroidale Antiphlogistika (nichtsteroidale Antirheumatika, NSAR) fehlen validierte In-vitro-Biomarker, und auch Hauttests seien zumeist unbrauchbar, da es sich in der Regel nicht um IgE-vermittelte Reaktionen handle, so Treudler.
Der NSAR-induzierten Urtikaria, exazerbierten Dermatosen bei chronischer spontaner Urtikaria (csU) und Exazerbationen von allergischer Rhinosinusitis oder Asthma liegt eine COX-1-Inhibition zugrunde [9]. Bei aggravierter Nahrungsmittelallergie unter Einnahme von NSAR sind die Mechanismen noch unklar. Single-NSAR-induzierte Urtikaria, Angioödem oder Anaphylaxie können dagegen IgE-vermittelt sein. Darüber hinaus können zellvermittelte Single-NSAR-induzierte verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Hautpricktests können bei der Abklärung von Soforttypreaktionen auf Pyrazolone wie Metamizol nützlich sein, sind bei anderen NSAIR dagegen selten hilfreich. Die orale Exposition gilt daher als Goldstandard. Bei Spättypreaktionen können Hauttests versucht werden. Bei Erwachsenen mit NSAR-Intoleranz können COX-2-Inhibitoren als therapeutische Alternative erwogen werden.
