Die PKU wird als Bestandteil des Neugeborenen-Screenings in Deutschland glücklicherweise inzwischen frühzeitig entdeckt. Doch damit beginnt für die Betroffenen und ihre Angehörigen eine lebenslange Belastung. Bei der PKU handelt es sich um die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung, bei der ein Gendefekt die Aktivität des Enzyms Phenyl­alaninhydroxylase (PAH) reduziert. In der Folge kann die Aminosäure Phenylalanin (Phe) nicht zu Tyrosin (Tyr) verstoffwechselt werden und reichert sich im Körper an. Die Phe-Konzentration im Gehirn steigt, sodass es u. a. zur Bildung schädlicher Phe-Aggregate, einer Schädigung der weißen Substanz, Gewebeschäden sowie einer Beeinträchtigung des Phe-Stoffwechsels kommen kann.

‍

Neue Therapiemöglichkeit

Unbehandelt zieht die PKU daher schwere neurologische Beeinträchtigungen bis hin zum Intelligenzverlust nach sich. Würde direkt nach der ­Geburt mit einer konsequenten Ernährungskontrolle ­begonnen, könnten solche Folgen meist vermieden werden, zeigte Prof. Dr. med. Ania C. Muntau ­(Hamburg) auf. Ziel sei es, die Phe-Konzentration über das gesamte Leben hinweg im Zielbereich zu halten. Dies sei allerdings für die Betroffenen und deren Angehörige mit enormen Belastungen verbunden.

Als neue medikamentöse Therapiemöglichkeit ­erweitert Sepiapterin nun das Spektrum der ­Behandlung. Die Zulassung umfasst alle Altersgruppen und Schweregrade der Erkrankung. Der orale Wirkstoff ist eine natürlich vorkommende Vorläuferverbindung des PAH-Kofaktors BH4. Er verhindert die Fehlfaltung, den Abbau oder die Inaktivierung von PAH und verbessert dessen ­intrazelluläre Stabilität.

‍

Anhaltender klinischer Nutzen

Sepiapterin wird rasch von den Körperzellen absorbiert und intrazellulär in BH4 umgewandelt, sodass die PAH-Aktivität erhöht wird. Darüber hinaus entfaltet die neue Behandlung aber noch einen zweiten, unabhängigen pharmakologischen Effekt. Denn ­Sepiapterin bindet auch direkt an PAH, wodurch dessen Stabilität und seine Funktion verbessert werden. Durch diesen dualen Wirkmechanismus senkt ­Sepiapterin den Phe-Spiegel im Blut und wirkt auch bei Unempfindlichkeit gegenüber BH4.

Die Studie APHENITY untersuchte nun die Wirksamkeit und Sicherheit von Sepiapterin bei 110 Kindern und Erwachsenen jeden Alters im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse zeigten, dass durch die neue Therapieoption eine signifikante Reduktion des Phe-Wertes im Blut um durchschnittlich 63 % erreicht werden konnte. Und das bei Betroffenen mit klassischer PKU sowie auch ohne BH4-Ansprechen. Zudem erreichte mit 84 % die Mehrheit der Studienteilnehmenden, deren Phe-Werte initial über der Leitlinien-Empfehlung lagen, die Zielwerte bei guter Verträglichkeit. Interimsdaten der laufenden Verlängerungsstudie unterstreichen den anhaltenden klinischen Nutzen der Behandlung bis zu aktuell 2,6 Jahren. So konnte eine schrittweise Erhöhung der Phe-Zufuhr in der Nahrung erfolgen, was eine erhebliche Entlastung der Betroffenen darstellt.