Spätestens seit Entdeckung der Insulinrezeptoren und -resistenz im Gehirn ist bekannt, dass Typ-2-Diabetes (T2D) nicht nur eine periphere Erkrankung ist. Was hat vorzeitiges Altern mit T2D zu tun? Warum betrifft dies besonders die Nervenzellen im Gehirn? Und ergeben sich daraus neue therapeutische Ansätze?
„Ein zentraler Aspekt der Alterung, der auch eng mit Diabetes mellitus in Verbindung gebracht wird, ist die Telomer-Verkürzung“, erläuterte PD Dr. med. Ilonka Eisensehr, niedergelassene Neurologin in München. Die nicht kodierenden, einzelsträngigen Enden der Chromosomen verkürzen sich mit jeder Zellteilung, bis die Zelle in die Seneszenz bzw. Apoptose übergeht. „Manche Personen scheinen wie im Zeitraffer zu altern, beispielsweise beim Werner-Syndrom“, führte Eisensehr aus. Ursächlich sei hier eine verkürzte Telomer-Länge.
Interessanterweise trete bei allen Menschen mit diesem Syndrom ein T2D auf. „Diabetes Typ 2 und neurodegenerative Erkrankungen sind eng über die Telomer-Verkürzung miteinander verbunden“, erklärte Eisensehr. So weisen Patientinnen und Patienten mit T2D ein um das Fünffache erhöhtes Risiko auf, an Alzheimer zu erkranken [1]. Im Gegenzug entwickeln über 80 % der Alzheimer-Betroffenen einen (Prä-)Diabetes [2].
Zombie-Zellen und Inflammation
Telomere beeinflussen zudem Inflammationsprozesse: Kommt es während der Zellteilung nicht zum programmierten Zelltod, können laut der Neurologin durch Telomer-Erhalt sogenannte „Zombie-Zellen „entstehen, die entzündungsfördernde Mediatoren ausschütten.
Leidtragende dieses Vorgangs sind Neurone, die besonders anfällig für inflammatorische Prozesse beim Altern sind – dem Inflamm-Aging. Neurone haben eine sehr geringe antioxidative Kapazität, einen hohen Energiebedarf und können sich nicht teilen. Die zu rasche Telomer-Verkürzung bei T2D führe zu einer protrahierten Neuroinflammation. Und dies hat unter anderem Einfluss auf die Insulinresistenz im Gehirn. Bei zunehmenden Inflammationsprozessen blockieren Entzündungsmediatoren die Insulinrezeptoren im Gehirn. Dies bedingt eine Mitochondriopathie und in der Folge eine Proteinfehlfaltung und -aggregation. Dieser Vorgang resultiert in erneuter Inflammation, wodurch ein Teufelskreis entsteht.
Was hat die Insulinresistenz im Gehirn mit der Neuropathie zu tun? „Wichtig ist in diesem Zusammenhang der Nervus vagus als parasympathische Datenautobahn zwischen Gehirn und Pankreas“, berichtete Eisensehr. Dieser ist sowohl für die präprandiale Insulinausschüttung beim Anblick von Essen sowie für die postprandiale bedarfsgerechte Insulinabgabe zuständig. Inflammatorische Prozesse können diese Vorgänge stören. Dies resultiert unter anderem in Hyperglykämien und der damit verbundenen Insulinresistenz in der Peripherie sowie in einem Verlust trophischer Vagus-Signale an das Pankreas. Darüber hinaus geht der autonome Anti-Entzündungs-Reflex des Vagus verloren, was wiederum Inflammationsprozesse von neuem befeuert.
Ziel sollte es sein, die Insulin-sensitivität im Gehirn zum Beispiel durch Kardiotraining zu steigern.
In einer Studie aus dem Jahr 2020 wurden individuelle Unterschiede der Insulinwirkung im Gehirn mittels Gabe von Insulin-Nasenspray untersucht, das ausschließlich direkt im zentralen Nervensystem wirkt [3]: Bei Teilnehmern und Teilnehmerinnen mit einer Insulinresistenz im Gehirn konnte keine periphere Wirkung beobachtet werden. Bei wenig Insulinresistenz im Gehirn sank unter Glucosebelastung die Leber-Glucoseproduktion bei gleichzeitigem Anstieg der peripheren Glucoseaufnahme sowie der Insulinfreisetzung im Pankreas. „Die Insulinresistenz im Gehirn ist also ein äußerst wichtiger Faktor, der mit einer Neuropathie vor allem des Nervus vagus einhergeht und durch die fehlende nervale Steuerung des Pankreas bei Glucosebelastung zu einer Hyperglykämie führt“, so Eisensehr.
Autonome Neuropathie und T2D
Die Qualität der Nervenzellbündel in der Cornea ist ein Prädiktor bzw. ein Spiegel der autonomen Neuropathie. Im Zuge einer Studie haben Forschende bei 30 Personen mit Glucosehypotoleranz die Nervenfaserdichte und -länge mittels kornealer konfokaler Mikroskopie untersucht und über 3 Jahre beobachtet [4]. Insgesamt 10 der Teilnehmenden wiesen zur Baseline eine reduzierte Dichte und Länge der Nervenfasern auf. Nach 3 Jahren hatten in diesem Kollektiv alle Personen einen T2D entwickelt. In der Gruppe mit normaler Nervenfaserbeschaffenheit zur Baseline bestand bei 15 Probanden und Probandinnen weiterhin eine Glucosehypotoleranz am Ende der Beobachtung und insgesamt 5 der Teilnehmenden waren gesund. „Die reduzierte korneale Nervenfaserdichte und -länge ist ein Indikator für autonome Neuropathie und neurodegenerative Prozesse und gleichzeitig ein Prädiktor für Diabetes Typ 2“, führte die Neurologin weiter aus.
Prophylaxe und Therapie
Diese Erkenntnisse haben Konsequenzen für prophylaktische und therapeutische Behandlungsoptionen: Ziel sollte laut Eisensehr eine Steigerung der Insulinsensitivität im Gehirn sein. Dies kann unter anderem durch Kardiotraining erfolgen, das sich sowohl durch kurz- als auch langfristige Effekte diesbezüglich auszeichnet. Idealerweise sollten mindestens 150 Minuten pro Woche in Einheiten von mindestens 30 Minuten trainiert werden. Dabei ist die Regelmäßigkeit wichtiger als die Intensität. Jedoch scheint dies nicht bei allen Betroffenen ein effektives Konzept zu sein: So hat Kardiotraining bei Übergewichtigen keinen Einfluss auf das viszerale Fett [3]. „Hier benötigt es eine differenziertere Betrachtung“, forderte die Expertin.
Studiendaten zeigen, dass die Gabe von GLP-1-Rezeptoragonisten die Neuroinflammation senken und zu einer Zunahme der Insulinsensitivität im Gehirn führen kann [5,6]. Gleiches gilt für den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren [3,7]. Zu guter Letzt erwähnte Eisensehr den Einsatz von Senolytika als mögliche weitere Maßnahme zur Reduktion der Inflammation. Hierdurch werde die Apoptose von Zombie-Zellen ermöglicht.
Vortrag „Diabetische Polyneuropathie von Kopf bis Fuß“
