Die Behandlung des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms (HER2+ MBC) entwickelt sich rasant weiter. Mehr als 20 Jahre nach Einführung von Trastuzumab stehen heute zahlreiche zielgerichtete Substanzen zur Verfügung, die das Überleben und die Lebensqualität von Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung signifikant verbessern. Im Rahmen eines ESMO-Symposiums diskutierten internationale Expertinnen und Experten aktuelle Leitlinien, neue Studiendaten und praxisrelevante Strategien zur optimalen Sequenzierung.

Gemäß den ESMO-Guidelines (Version 2025) bleibt die Kombination aus Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab (THP) der Standard in der Erstlinie. Bei Hormonrezeptor-positiven Patientinnen folgt auf die Induktionsphase eine Erhaltung mit Trastuzumab + Pertuzumab und endokriner Therapie. Die PATINA-Studie zeigte einen deutlichen PFS-Vorteil durch Hinzunahme von Palbociclib in dieser Erhaltungsphase, wenngleich die Kombination derzeit noch nicht EMA- oder FDA-zugelassen ist. Nach Progress unter Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) besteht bislang keine prospektiv validierte Standardtherapie. Real-World-Daten aus UniCancer, FLATIRON, Komodo und MarketScan zeigen jedoch, dass die Kombination Tucatinib + Trastuzumab + Capecitabin (TTd) auch im Post-T-DXd-Setting klinisch relevant aktiv bleibt. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag in den Kohorten zwischen 4,8 und 6 Monaten, das Gesamtüberleben (OS) teils über 13 Monate. Besonders bei ZNS-Metastasen erwies sich TTd in der HER2­CLIMB-Studie als überlegen, mit einem signifikanten Überlebensvorteil (22 vs. 13 Monate; HR 0,60).

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Resistenzmechanismen und Biomarkerdynamik

Diskutiert wurde auch die zunehmende Komplexität der Resistenzentwicklung unter Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs). Präklinische und klinische Daten, u. a. aus der DAISY-Studie, zeigen eine Reduktion der HER2-Expression nach T-DXd, was die Wirksamkeit nachfolgender HER2-gerichteter Therapien potenziell einschränkt. HER2 wird zunehmend als dynamischer Biomarker verstanden, dessen Expression sich im Krankheitsverlauf verändern kann.

Ein Schwerpunkt der Diskussion war das Management typischer Nebenwirkungen der TTd-Kombination. Diarrhö und Lebertoxizität gelten als häufige, aber meist kontrollierbare Toxizitäten. Während bei Grad 1–2 keine Dosisanpassung erforderlich ist, wird bei Grad ≥ 3 eine Therapieunterbrechung und Dosisreduktion empfohlen. Frühzeitige Therapie mit ­Loperamid und enge Überwachung sind essenziell.

Das therapeutische Paradigma beim HER2+ MBC verschiebt sich von linearen Sequenzen hin zu adaptiven, biologisch begründeten Strategien. Mit ADCs wie T-DXd und TKIs wie Tucatinib stehen heute hochwirksame Substanzen zur Verfügung.rm