Neue Therapieansätze, darunter die Blockierung des Resistenzfaktors GDF-15, mRNA-basierte Immunstrategien und die gezielte Hemmung des Checkpoints VISTA, beruhen auf klar nachvollziehbaren biologischen Mechanismen und zeigen in frühen klinischen Studien Anzeichen eines erneuten Therapieansprechens bei stark vorbehandelten Personen – wie jetzt bei dem ESMO-Kongress deutlich wurde.

Die Resistenz gegen ICIs bleibt trotz erheblicher Fortschritte eine der größten Herausforderungen der modernen Onkologie. Eine Re-Challenge mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren nach vorangegangener Therapie führt laut einer aktuellen systematischen Übersichtsarbeit (Cancer Med. 2024;13:e70324) nur selten zu relevanten Erfolgen (objektive Ansprechrate 19,4 %, Krankheitskontrolle 54,8 %). Umso interessanter sind Strategien, die gezielt in Resistenzmechanismen eingreifen und eine Wiederherstellung der Immunantwort ermöglichen sollen.

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Blockierung des Wachstums- und Differenzierungsfaktors 15

Ein Beispiel ist die Blockierung des Wachstums- und Differenzierungsfaktors 15 (GDF-15), der die Infiltration von T-Zellen in das Tumormikromilieu hemmt und damit zur ICI-Resistenz beiträgt. In der ersten klinischen Studie mit dem neutralisierenden Anti-GDF-15-Antikörper Visugromab (GDFATHER-01, Phase I/IIa) zeigten Personen mit fortgeschrittenen, gegenüber Anti-PD-(L)1 refraktären Tumoren in Kombination mit Nivolumab ein tiefes und anhaltendes Ansprechen (Nature 2025;637:1218-1227). Eine beim ESMO-Kongress präsentierte Langzeit-Follow-up-Analyse an 77 stark vorbehandelten Patienten mit NSCLC, Urothel- und hepatozellulärem Karzinom berichtete über ein bestätigtes komplettes oder metabolisches Ansprechen bei 61,5 % (8 von 13 Patienten) (Abstract 1513O). Angesichts der kleinen Kohorte sind die Daten explorativ, aber bemerkenswert: Die mediane Ansprechdauer betrug 32,2 Monate bei NSCLC, 28,8 bei UC und 19,4 bei HCC.

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mRNA-basierte Therapie mRNA-4359

Auch die mRNA-basierte Therapie mRNA-4359, die Sequenzen für PD-L1 und IDO1 kodiert, soll eine T-Zell-Antwort gegen Tumor- und immunsuppressive Zellen auslösen. Beim ESMO-Kongress wurden Ergebnisse einer Kohorte von Patienten bzw. Patientinnen mit rezidiviert-refraktärem Melanom vorgestellt, die nach mehreren ICI-Linien mit mRNA-4359 plus Pembrolizumab behandelt wurden (Abstract 1515MO). Die Behandlung zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil (überwiegend Nebenwirkungen Grad 1/2) und ein Ansprechen bei 67 % (6 von 9 Patienten) – bemerkenswert, da alle Responder vor Behandlungsbeginn einen PD-L1-Tumoranteil von ≤ 1 % aufwiesen. Obwohl die Patientenzahl klein und der PD-L1-Status als Biomarker limitiert ist, deutet der Befund auf eine mögliche Reaktivierung der Immunantwort selbst bei PD-L1-niedriger Expression hin.

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Hemmung von VISTA

Ein dritter Ansatz ist die Hemmung von VISTA (V-Domains Immunoglobulin Suppressor of T-cell Activation), einem inhibitorischen T-Zell-Checkpoint, der zur ICI-Resistenz beitragen kann. In einer frühen Studie mit dem selektiven Antikörper Solnerstotug plus Cemiplimab zeigte sich bei 35 Patienten und Patientinnen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren eine objektive Ansprechrate von 14 % (1 CR, 4 PR) (Abstract 1521MO). Nach 6 Monaten lag die progressionsfreie Überlebensrate bei 37 %, ohne therapiebedingte Abbrüche. Die Abwesenheit dosislimitierender Nebenwirkungen wie Zytokin-Freisetzungssyndrom, die bei anderen Anti-VISTA-Antikörpern beobachtet wurden (Nat Commun 2024;15:2917), ist ein zusätzlicher Hinweis auf ein günstiges Sicherheitsprofil.

Insgesamt deuten die präsentierten Daten darauf hin, dass die frühe Forschung bei ICI-resistenten Tumoren in die richtige Richtung geht. Jede der drei Strategien ist biologisch plausibel begründet und zeigt erste Signale für klinischen Nutzen – bei guter Verträglichkeit und besserem Outcome, als es von einer erneuten ICI-Monotherapie zu erwarten wäre. Damit eröffnen sich neue Optionen für eine längerfristige Krankheitskontrolle bei Patienten und Patientinnen mit erschöpften Therapiealternativen.