Am häufigsten ist die Wiederherstellung der homologen Rekombination (HR) durch Reversionsmutationen in BRCA1/2, aber auch der Verlust von TP53BP1 sowie die Hochregulation von ABCB1 tragen zur Resistenz bei. Diese molekularen Veränderungen führen häufig zu einer abgeschwächten Wirksamkeit nachfolgender platinbasierter Therapien, weshalb eine präzise molekulare Charakterisierung bei Progress essenziell ist.

Klinisch relevant ist die Unterscheidung zwischen frühem und spätem Rückfall nach PARPi. Bei späten Rückfällen kann ein Rechallenge mit Platin ± PARPi erwogen werden, während bei früher Progression Kombinationen mit Inhibitoren der DNA Damage Response (DDR) – etwa ATR-, WEE1- oder CHK1/2-Inhibitoren – geprüft werden. Präklinische und erste klinische Daten zeigen insbesondere bei Tumoren mit Replikationsstress-Signaturen (z. B. CCNE1-Amplifikation) vielversprechende Aktivität von ATR-Inhibitoren, teils in Kombination mit Chemotherapie oder erneutem PARPi-Einsatz.

Parallel gewinnen ADCs und Immuntherapien an Bedeutung. ADCs gegen Folsäurerezeptor-α, HER2, TROP2 oder Claudin-6 zeigen in frühen Studien Ansprechraten von bis zu 50 %. Zudem werden CAR-T-Zell-Therapien (z. B. gegen CLDN6, MUC16) und T-Zell-Engager) in Phase-I/II geprüft. Zukünftige Studien müssen definieren, welche Patientinnen von einer weiteren PARPi-Therapie profitieren und bei wem DDR-gerichtete Strategien, ADCs oder Immuntherapien den größten Nutzen bringen.