Noch vor Manifestation eines Typ-2-Diabetes (T2D) ist der Prädiabetes mit einem erhöhten Risiko für Begleiterkrankungen assoziiert [1]. Dazu kommt eine jährliche Konversionsrate zum T2D von 5 bis 10 % [2]. Erschwerend ist die definitorische Heterogenität eines Prädiabetes: Je nachdem, welche Kriterien angelegt werden, schwankt die Prävalenz in den USA zwischen 4,3 und 43,5 % [3]. „Da kommt eine Flut von Prädiabetes-Fällen auf uns zu, mit denen wir umgehen müssen“, so Prof. Dr. med. Robert Wagner (Düsseldorf).

Mithilfe datengetriebener Clusteranalysen wurden 6 Prädiabetes-Subtypen identifiziert, die Insulinsensitivität, Insulinsekretion, viszerales und hepatisches Fett sowie genetisches T2D-Risiko integrieren [4]. Davon gelten 3 dieser Cluster als Niedrigrisiko-Subtypen, darunter metabolisch gesunde Menschen mit Übergewicht oder Adipositas. Die 3 Hochrisiko-Cluster hingegen haben distinkte Progressionsverläufe. Klinisch besonders relevant ist hier der Subtyp „Slow Progressors“: Diese Personen entwickeln trotz nur mäßig erhöhter Blutzuckerwerte frühe Zeichen einer chronischen Nierenerkrankung und die höchste Gesamtmortalität aller Subtypen.

Komplikationen können also entstehen, noch bevor ein Diabetes diagnostiziert wird. Für Wagner ist das ein klares Argument dafür, die Risikobeurteilung nicht länger allein auf den Glucosewert zu stützen, sondern andere Dimensionen wie Insulinsekretion, Insulinsensitivität und Körperfettverteilung gleichberechtigt einzubeziehen. Für die Praxis existiert bereits ein webbasierter Subtyp-Kalkulator (cluster.apps.dzd-ev.org). Erste Biomarker-Ansätze lassen eine künftig vereinfachte Subtypisierung erwarten [4].

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Gewichtsverlust bei Remission ist nicht alles

Die Grundlagenevidenz für Lebensstil-Interventionen stammt maßgeblich aus dem Diabetes Prevention Program (DPP) der USA: Eine intensive Lebensstil-Intervention mit einer Gewichtsreduktion von 7 % und mindestens 150 Minuten körperlicher Aktivität pro Woche reduzierte die Inzidenz des T2D um 58 %, deutlich überlegen im Vergleich zu Metformin (31 %) [5]. Doch diese Leitlinienempfehlung basiert auf veralteten Daten, betonte Prof. Dr. med. Reiner Jumpertz-von Schwartzenberg (Universität Tübingen). Denn neuere Erkenntnisse aus einer Post-hoc-Analyse der Prediabetes Lifestyle Intervention Study (PLIS) stellen das Ziel „Gewichtsreduktion“ als primären Endpunkt infrage [6]. Sowohl Responder (die eine Normoglykämie erreichten) als auch Non-Responder hatten einen ähnlichen Gewichtsverlust – der Unterschied lag in der Fettumverteilung: Responder akkumulierten subkutanes, Non-Responder viszerales Fettgewebe. Entscheidend für die Remission waren verbesserte Insulinsensitivität und Betazell-Funktion. Auch eine Prädiabetes-Remission ohne Gewichtsverlust war mit einer Risikoreduktion für T2D von 71 % assoziiert, ähnlich wie die Risikoreduktion bei Gewichtsverlust. „Das primäre Ziel für die klinische Therapie sollte die Glykämie sein“, folgerte Jumpertz-von Schwartzenberg.

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Lifestyle first – aber welche Ernährung?

Laut PD Dr. oec. troph. Sabrina Schlesinger (Düsseldorf) gibt es nicht die eine richtige Ernährungsweise bei Prädiabetes. Starke Evidenz besteht für sehr energiearme Formula-Diäten mit einer Gewichtsreduktion von 10 bis 15 %. Hinweise auf Nutzen liegen auch für mediterrane Ernährung, fettarme und ballaststoffreiche Kost, Intervallfasten sowie kohlenhydratarme Ernährung vor. Für moderat eiweißreiche Ernährung und fermentierte Ballaststoffe wird ein potenzieller Vorteil vermutet. Schlesinger schlug eine Ernährungspyramide vor, die komplexe Kohlenhy­drate, viel Gemüse und Obst, hochwertige Öle und Nüsse sowie bevorzugt pflanzliche Proteine und Fisch umfasst.

Hinsichtlich der Interventionsformate ergab eine aktuelle Metaanalyse, dass Face-to-Face-Interventionen das T2D-Risiko um 46 % senken [7]. Digitale Interventionen allein hatten keinen signifikanten Effekt auf Normoglykämie-Raten; hybride Ansätze erzielten eine Risikoreduktion von 37 %.

Barrieren für Lebensstiländerungen sind auch sozial bedingt: niedrigeres Einkommen, Genderunterschiede (höhere Belastung durch Erwerbs- und Carearbeit bei Frauen) sowie fehlende soziale Unterstützung. Laut Schlesinger zögen dennoch viele Betroffene Lebensstilveränderungen Medikamenten vor.

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Pharmakotherapie verbessert Langzeit-Adhärenz

Lebensstil-Interventionen sind also wirksam, aber an der Langzeit-Adhärenz scheitern viele Betroffene. Hier kommen Medikamente ins Spiel, sagte Prof. Dr. med. Nikolaos Perakakis (Universitätsklinikum Dresden). Metformin sei das am besten untersuchte Medikament zur T2D-Prävention. Die Risikoreduktion beträgt bis zu 30 % mit besonders gutem Ansprechen bei ­Personen unter 60 Jahren, Menschen mit Body-Mass-Index ≥ 30 kg/m² sowie bei Frauen mit Gestationsdiabetes in der Vorgeschichte [5]. Belege für eine Reduktion diabetesbedingter Komplikationen wie schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, Nephropathie oder Mortalität fehlen jedoch.

In der STEP-10-Studie (Phase III, n = 207) bewirkte Semaglutid 2,4 mg s. c. wöchentlich bei Personen mit Adipositas und Prädiabetes nach 52 Wochen eine ­Gewichtsreduktion von 13,9 % (vs. 2,7 % Placebo) und eine Rückkehr zur Normoglykämie bei 81 % der Behandelten (vs. 14 % Placebo) [8]. In der SURMOUNT-1-Studie wurden 1 032 Personen mit ­Adipositas und Prädiabetes über 176 Wochen mit Tirzepatid behandelt: Nur 1,3 % dieser Gruppe entwickelte einen T2D verglichen mit 13,3 % in der ­Placebo-Gruppe [9]. Für SGLT2-Inhibitoren belegt eine Metaanalyse bei Personen mit Prädiabetes und Herzinsuffizienz oder chronischer Nierenerkrankung eine Reduktion der T2D-Inzidenz um 21 % [10].

Zentrale Fragen über Zielgruppe, Zielsetzung, Therapiedauer und -kosten der individualisierten Pharmakotherapie bleiben. Perakakis‘ Fazit: „Die Lifestyle-Intervention bleibt Basis, hat aber Limitationen in der Langzeit-Adhärenz.“ Moderne Pharmakotherapie verschiebe den Fokus von reiner Glucosesenkung zur Organprotektion mit dem Ziel, Hochrisiko-Phänotypen frühzeitig zu identifizieren und gezielt zu ­behandeln.