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Gynäkologie

Multiple Effekte

Präventive Effekte einer Hormonersatztherapie

Prof. Dr. med. Joseph Neulen

31.3.2021 11:33

Eine individuell angepasste Hormonersatztherapie unter Berücksichtigung der bekannten Kontraindikationen kann direkte präventive Gesundheitsvorteile haben. Verbunden mit der Inzidenzreduktion eines Diabetes mellitus Typ 2 ergeben sich darüber hinaus weitere zahlreiche präventive Effekte. Dieser Beitrag fasst den aktuellen Stand zusammen.

Medizinische Prävention bedeutet die Abwendung von gesundheitlichen Fehlentwicklungen. Viele gesundheitliche Probleme sind durch unseren Lebensstil verursacht und somit prinzipiell durch eine wie auch immer zu definierende gesunde Lebensführung zu vermeiden. Insbesondere die um sich greifende Volkskrankheit Übergewicht und Adipositas mit ihren Folgekrankheiten Insulinresistenz (IR), Diabetes mellitus Typ 2 (DM2), Fettstoffwechselstörungen, Hypertonus muss hier mit höchster Dringlichkeit adressiert werden.  Jeder zweite Erwachsene in Deutschland ist übergewichtig (BMI 25–30), jeder fünfte Erwachsene ist adipös (BMI > 30) [1]. Bis in die Altersklasse 40–49 Jahre führen Männer die Statistik an. In den Altersklassen > 50 Jahre steigt die Prävalenz bei Frauen überdurchschnittlich an, sodass sie ab ca. 60 Jahren mit Männern gleichauf repräsentiert sind. Während des menopausalen Übergangs greifen offensichtlich wichtige pathophysiologische Vorgänge, die zu einer Verschlechterung der gesundheitlichen Situation bei Frauen führen. Neben möglichen Veränderungen der Verhaltensweisen (körperliche Aktivität, Rauchen, Ernährung, Schlaf) greifen in dieser Lebensphase endokrine Umstellungen. Insbesondere der meist abrupte Verlust von Sexualhormonen führt zu weitreichenden Umstellungen. Dies kann durchaus zu Situationen führen, die eine medikamentöse Therapie erforderlich machen. Daher sollten neben der im Beipackzettel genannten Indikation für eine Hormonersatz­therapie (HRT) „anderweitig nicht zu beherrschende Hitzewallungen“ auch weitere positive „Nebenwirkungen“ einer solchen Behandlung bekannt sein und bei der Verordnung berücksichtigt werden.

Studienlage

Es gibt eine Vielzahl klinischer Untersuchungen, die sich mit solchen Aspekten beschäftigen, sodass die Datenlage zu den einzelnen Problemfeldern mittlerweile gut dokumentiert ist. Insbesondere hat sich die ursprünglich sehr hormonkritische Women’s Health Initiative-Studie (WHI) zu einem sehr ausgewogenen und differenzierten Datenpool in der Abschätzung verschiedener Problemfelder entwickelt [2]. Bei den in der Folge dargestellten Erkrankungen bzw. der möglichen Prävention dieser Gesundheitsprobleme durch eine HRT kann innerhalb dieses Beitrags nicht immer der pathophysiologische Hintergrund in allen Einzelheiten ausgeleuchtet werden, die angegebene Literatur bietet diese Informationen.

Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen (CVD)

Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen bedürfen einer differenzierten Betrachtung. Aus den WHI-Daten ergaben sich zunächst Hinweise, dass mit einer kombinierten oralen HRT keine primär präventiven Effekte erreicht werden können. Im Gegenteil zeigte sich in dem untersuchten Kollektiv ein Anstieg unerwünschter Nebenwirkungen. In einem Zeitraum von fünf Jahren gab es 3,5 Erkrankungen pro 1 000 Frauen mehr als in der Placebogruppe. Zu beachten ist dabei, dass das Gesamtkollektiv der WHI mit einem durchschnittlichen Alter von > 63 Jahren nicht dem üblichen Patientinnenkollektiv bei peri- und postmenopausalen Beschwerden entspricht, das etwa zehn Jahre jünger ist [3]. Bei einer Estrogen-Monotherapie zeigte sich auch in dem WHI-Kollektiv eine Abnahme von 2,5 Erkrankungsfällen [4]. Aus diesen Daten kann abgeleitet werden, dass bei der kombinierten Hormonersatztherapie die Auswahl der Gestagenkomponente von Bedeutung ist. Zusätzlich zeigte sich, dass der Beginn der HRT von entscheidender Bedeutung ist. Metaanalysen zeigen, dass bei einem Therapiebeginn innerhalb der ersten zehn Jahre nach Einsetzen der Menopause das ­relative Erkrankungsrisiko für CVD um ca. 40 % signifikant sinkt [5]. Bei einem späteren Beginn kann dieser ­Vorteil nicht erreicht werden [6]. Eine Sekundärprophylaxe durch eine HRT ist nach den Daten der HER-Studie nicht sinnvoll. Zumindest im ersten Jahr nach dem CVD-Ereignis gab es signifikant mehr Rezidive in der Verumgruppe als in der Placebogruppe [7]. In der Gesamtschau der Daten zu CVD zeigt sich, dass die Vorteile hinsichtlich CVD-Erkrankungen bei Frauen gegenüber Männern nach der Menopause durch eine frühzeitige Intervention mit HRT länger erhalten bleiben. Daher wurde das „window of ­opportunity“ für eine HRT definiert: Eine HRT sollte tunlichst bei gegebener Indikation peri- oder früh postmenopausal initiiert werden, innerhalb von ­maximal zehn Jahren nach Menopausebeginn [8]. Sind pathologische Gefäßveränderungen einmal eingetreten, so können diese durch eine HRT nicht mehr revidiert werden. In weit fortgeschrittenen Fällen muss sogar mit einer Plaquedestabilisierung gerechnet werden, die zu Akutereignissen führen kann [9, 10].

Thrombogenes Risiko

Eine orale Estrogentherapie erhöht das Risiko für venöse und arterielle Thrombosen. Durch eine transdermale Applikation der estrogenen Komponente kann dieses Risiko vermieden werden. Vor allem im Hinblick auf arterielle Thrombosen sollte aber auch transdermal eine Dosis von 50 µg Estradiol nicht überschritten werden. Außerdem ist das Risiko von der ggf. erforderlichen gestagenen Komponente abhängig. Hier zeigt sich, dass Norpregnanderivate mit einem höheren Risiko für venöse Thrombosen assoziiert sind als andere Gestagene [11]. Es gibt Hinweise, dass selbst nach stattgehabter Thrombose eine transdermale Estrogentherapie unter den genannten Voraussetzungen das Rezidivrisiko nicht erhöht [12].

Knochengesundheit

Sexualhormone sind zur Erhaltung der Knochengesundheit wichtig. Bei etwa einem Drittel der Frauen kommt es in der Menopause zu einem raschen Knochensubstanzverlust, der zu einer klinisch relevanten Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko führt. Durch die Daten der WHI-Studie konnte der positive Effekt einer HRT zur Primärprävention einer Osteoporose in beiden Studienarmen signifikant bestätigt werden (Abb. 2). Dies kommt besonders bei einer Anwendung von > 5 Jahren zum Tragen [5]. Daher müssen in dieser Situation Vor- und Nach­teile einer langfristigen HRT abgewogen werden [13]. Zur Frakturvermeidung sind nicht nur gesunde Knochen erforderlich, sondern auch ein guter Visus. Hinsichtlich der Problematik trockener Augen ist eine differenzierte Betrachtung erforderlich: Estrogen steigert die Produktion von Tränenflüssigkeit. Damit diese Flüssigkeit nicht zu schnell verdunstet, produzieren die Meibom-Drüsen einen Lipidfilm, der sich über die Flüssigkeit legt. Die Aktivität dieser Drüsen ist androgenabhängig. Gestagene können sowohl dem ­Estrogen- wie auch dem Androgeneffekt entgegenwirken [14-17]. Das Risiko für Glaukomerkrankungen sinkt unter einer HRT [18].

Maligne Magen- und Darmerkrankungen

Bei Kolonkarzinomen und mit etwas geringerer ­Evidenz bei Magen- und Speiseröhrenkarzinomen kann eine präventive Wirkung von Sexualhormonen erwartet werden [19]. Zahlreiche Studien weisen vor allem bei Kolonkarzinomen auf diesen günstigen Effekt hin [3, 4]. Offensichtlich spielt dabei das ­Methylierungsmuster der Darmmukosa, welches durch eine HRT beeinflusst wird, eine wichtige Rolle [20]. Bei zahlreichen anderen malignen Erkrankungen gibt es ambivalente Resultate je nach Darreichungsform und Kombination verschiedener ­Sexualhormone, sodass kein direkter Präventionscharakter abgeleitet werden kann.

Stoffwechselveränderungen in der Menopause

Lipid- und Glucosemetabolimus werden eindeutig durch Sexualhormone beeinflusst. Der Estrogenverlust in der Menopause führt zu einer ungünstigen Verschiebung beider Stoffwechselwege. In der Leber ist die Expression von LDL-Cholesterinrezeptoren estrogenabhängig. Durch sie gelangt LDL-Cholesterin in die Hepatozyten, die diese Fraktion zu HDL-Cholesterin umbauen. Dies ist vor allem im Hinblick auf die Atherosklerose von Bedeutung [21]. Entsprechende Veränderungen können daher in der menopausalen Transitionsphase beobachtet werden. Als therapeutischer Ansatz ist hier die orale Applikation wegen ihrer hohen hepatischen Konzentration effektiv. Bei einer transdermalen Applikation ist dieser Effekt weniger ausgeprägt. Andererseits hängt von der Applikation und der estrogenen Substanz die Konzentration von Triglyceriden im Serum ab. Bei einer oralen Aufnahme steigen diese Werte an, wobei auch die Kombination mit Gestagenen noch zu beachten ist [22]. ­Weiterhin kann ein deutlicher Anstieg von Triglyceriden nach einer hohen Menge von Fructose ­gemessen werden [23]. Hier sollte man daher immer nach vermeintlich gesunden Fruchtsäften oder Smoothies fragen. Ganz wesentlich wirkt die Senkung von Lipoprotein (a) durch Sexualhormone positiv bei der Reduktion atherosklerotischer Risiken [24]. Seit ca. 60 Jahren tobt ein Streit darüber, welche Nahrungsmittel besonders schädlich oder gesund seien. Diese nicht immer mit wissenschaftlichen Argumenten ausgeführte Diskussion verbindet sich in ihren Anfängen mit zwei Namen: Ancel Keys (1904–2004) und John Yudkin (1910–1995). Ancel Keys, tätig an verschiedenen Institutionen in den USA, verdanken wir z. B. die BMI-Formel. Er vertrat vehement die ­Ansicht, dass die Nahrungsaufnahme von Cholesterin gesundheitsschädlich sei und ursächlich zu den Zivilisationskrankheiten wie CVD beiträgt. John Yudkin war an der University of London tätig. Er vertrat die Ansicht, dass der seit dem 19. Jahrhundert zunehmende Zuckerkonsum zum Anschwellen unserer Zivilisationskrankheiten geführt hat. Beide haben sich zeitlebens als unwissenschaft­liche Zeitgenossen gegenseitig beschimpft. Wobei tatsächlich Yudkin die besseren Belege für die unwissenschaftliche und falsche Darstellung in den Publikationen von Keys aufzeigen konnte. Die Hauptarbeit zur Fetthypothese, die sogenannte 7 Country Study [25], war tatsächlich von Ancel Keys in ihrer Datenzusammenstellung so verbogen worden, dass das gewünschte Ergebnis herauskam. Der ursprüngliche Datensatz umfasste 22 Länder und zeigte überhaupt keinen Zusammenhang ­zwischen Cholesterinkonsum und CVD-Inzidenz. ­Mittlerweile hat sich die wissenschaftliche Community mehr den Argumenten von John Yudkin angeschlossen. Der heutige überbordende Zuckerkonsum gilt als ursächlich für Zivilisationskrankheiten. Die dabei beobachteten Lipidstoffwechselstörungen werden als sekundär angesehen, infolge der ­Störungen im Glucosestoffwechsel [26].

Metabolisches Syndrom

Bei Frauen kommt es im menopausalen Übergang zu ungünstigen Stoffwechselveränderungen. Anzeichen einer metabolischen Störung werden stärker. Es kommt zur zentralen Adipositas. Durch verringerte körperliche Aktivität nimmt die Muskelmasse ab. Beides trägt zu einer verstärkten peripheren Insulinresistenz bei, die wiederum zur zentralen Adipositas beiträgt. So entwickelt sich ein Teufelskreislauf, der ohne Intervention die Pathologie­ ­immer weiter verstärkt [27] (Abb. 3). Wenn die Inselzellen des Pankreas erschöpft sind, kommt es zum Diabetes mellitus Typ 2. Bis dahin ist der Körper unphysiologisch hohen Insulin- und Gluco­sekonzentrationen ausgesetzt, anschließend „nur noch“ massiv erhöhten Glucosekonzentra­tionen [28]. Der zeitliche Zusammenhang zwischen dem menopausalen Übergang und dem gehäuften Auf­treten von metabolischen Pathologien legt nahe, dass der Verlust an Sexualhormonen, besonders der Estradiol­verlust, damit im Zusammenhang stehen. Es gibt pathophysiologisch zahlreiche Befunde, die hier sogar eine kausale Verknüpfung aufzeigen. Estrogene steigern vermittelt durch den ERα die periphere Insulinsensitivität [29]. Die Expression von Glucosetransporter 4 wird über den gleichen Weg von Estrogenen gesteigert [30]. Dadurch wird die hepatische Insulinsensitivität verbessert [31]. Die nächtliche Gluconeogenese aus der Leber sinkt. Estro­gene inhibieren die Apoptose von Inselzellen im Pankreas [32]. Zusammengefasst entfalten Estrogene, vermittelt durch den ERα, einen günstigen Einfluss auf den Glucosemetabolismus. Diese Effekte können auch in klinischen Studien belegt werden. In verschiedenen randomisierten, doppelt verblindeten Interventionsstudien mit Estrogenen (HERS, WHI) konnte die Inzidenz eines Diabetes mellitus in der Primärprophylaxe um etwa ein Drittel gesenkt werden [33, 34]. Dies bietet keine andere medikamentöse Intervention. Lebensstil-Interventionen mit verstärkter körper­licher Aktivität und vermindertem Kohlenhydratverzehr sind ähnlich effektiv, wenn sie sehr gewissenhaft und über lange Zeit eingehalten werden [35]. In Beobachtungsstudien hatten Frauen, die an einem DM2 litten und eine HRT anwandten, einen niedrigeren HbA1c-Wert als Frauen ohne HRT, aber mit vergleichbarer antidiabetischer Behandlung [36]. Auch in zahlreichen kleineren randomisierten, doppelblinden Studien konnte der positive Effekt insbesondere von Estrogenen auf die Insulinsensitivität demonstriert werden [37]. Ebenso wird, vermittelt durch die bessere Insulinwirkung, die Entwicklung eines metabolischen Syndroms mit Fettstoffwechselstörungen, Hypertonus und zentraler Adipositas reduziert. Selbstverständlich sollten die Patientinnen auch immer wieder auf den Nutzen eines gesunden Lifestyles aufmerksam gemacht werden [38].

Sekundäre präventive Effekte einer HRT

Wir haben also einen direkten Präventionsvorteil hinsichtlich der Insulinresistenz durch Estrogene und HRT. Damit können Folgeerkrankungen, die ein DM2 mit sich bringt, wie Visusprobleme, CVD oder Malignome reduziert werden. Bereits in der Interventionsstudie der WHI ergab sich für die Frauen mit einer HRT ein geringeres Mortalitätsrisiko in der Gesamtbeobachtungszeit gegenüber der Placebogruppe. Betrachtet man das Mortalitätsrisiko in der WHI-­Beobachtungsstudie, stratifiziert nach Frauen mit bzw. ohne DM2, so zeigt sich in der diabetischen Gruppe ein 3-fach erhöhtes Risiko, an einer CVD zu versterben. Bei den Malignomen war das Risiko an verschiedenen Entitäten zu versterben in der diabetischen Gruppe insgesamt 7-fach erhöht. Bei den gynäkologisch interessanten Tumoren war der Unterschied bis zu 10-fach [38]. Es ist wichtig, bei den Abwägungen für oder gegen eine HRT auch diese indirekten präventiven Effekte einzubeziehen.

FAZIT:

Eine individuell angepasste HRT hat unter konsequenter Berücksichtigung der bekannten Kontraindikationen direkte präventive Ge­sund­heitsvorteile. Verbunden mit der Inzidenz­reduktion eines DM2 ergeben sich darüber hinaus weitere zahlreiche präventive Effekte. Über einen Beobachtungszeitraum von nunmehr über 20 Jahren zeigen sich dabei deutliche Überlebensvorteile bei einer HRT für Frauen, die im „window of opportunity“, bis zu zehn Jahren nach der Menopause, bei gegebener Indikation eine HRT angewandt haben.

Der Autor

Prof. Dr. med. Joseph Neulen
Medizinische Fakultät der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

jneulen@ukaachen.de

1 Gesundheitsberichterstattung des Bundes, 2018
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