Vasomotorische Symptome (VMS) und Schlafstörungen sind häufige Symptome der Wechseljahre und können die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Ein neuer Ansatz zur Behandlung von VMS ist Elinzanetant, ein selektiver dualer Neurokinin 1 (NK1)- und Neurokinin 3 (NK3)-Rezeptorantagonist.
Vasomotorische Symptome sind die Leitsymptome im Klimakterium und betreffen sehr viele Frauen. Dies führt oft zu einer Einschränkung der Lebensqualität. Sowohl das Spektrum der Hitzewallungen variiert, von sehr mild bis sehr stark, als auch die Zeitdauer. Bei der Entstehung der Hitzewallungen spielen – wie generell bei der Thermoregulation – hypothalamische Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin
(KNDy)-Neuronen eine zentrale Rolle. Ein Absinken des Estrogenspiegels während der Wechseljahre führt zu einer Überaktivität dieser Neuronen, verbunden mit erhöhter Expression von Neurotransmittern wie Neurokinin B (NKB) und Substanz P (SP). Diese Hyperaktivierung wird neben einer Störung der Thermoregulation, die VMS auslösen kann, auch mit Schlafstörungen in Verbindung gebracht.
Elinzanetant zielt spezifisch sowohl auf NK-1- als auch NK-3-Rezeptoren ab. Während NK-3 Rezeptoren bereits als relevant für VMS identifiziert wurden, wird derzeit angenommen, dass NK-1-Rezeptoren und ihr Ligand SP eine Rolle bei peripherer Vasodilatation und primärer Insomnie spielen könnten. Daher wird vermutet, dass die duale Hemmung von NK-1R und NK-3R nicht nur VMS reduzieren, sondern auch einen positiven Effekt auf Menopause-bedingte Schlafstörungen haben könnte.
Die Zulassungsstudien OASIS
OASIS-1 und -2 waren parallel durchgeführte, multizentrische, multinationale, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-III-Studien (Zwillingsstudien) über 26 Wochen [1]. Sie schlossen postmenopausale Frauen im Alter von 40 bis 65 Jahren ein, die moderate bis schwere VMS erlebten (mindestens 50 VMS über 7 Tage während des Screenings). Teilnehmerinnen erhielten über 12 Wochen einmal täglich oral 120 mg Elinzanetant oder Placebo. Nach Woche 12 erhielten alle Teilnehmerinnen für weitere 14 Wochen Elinzanetant 120 mg, gefolgt von einer 4-wöchigen Nachbeobachtungsphase.
Primäre Endpunkte waren die mittlere Veränderung der Frequenz und Schwere von moderaten bis schweren VMS von Studienbeginn bis Woche 4 und Woche 12. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten die Patient-Reported Outcomes zu Schlafstörungen (PROMIS SD SF 8b) und zur Menopause-bezogenen Lebensqualität (MENQOL). Die Erfassung der Endpunkte erfolgte mittels patientenberichteter Ergebnisse auf elektronischen Geräten.
Elinzanetant bewirkte eine statistisch signifikante Reduktion der VMS-Frequenz und -Schwere gegenüber Placebo in beiden Studien [1] und an allen Messpunkten (Abb.):
VMS-Frequenz (Mittelwerte vs. Placebo):
Woche 1: -2,5 (OASIS-1), -1,7 (OASIS-2); p < 0,001
Woche 4: -3,3 (OASIS-1), -3,0 (OASIS-2); p < 0,001
Woche 12: -3,2 (OASIS-1), -3,2 (OASIS-2); p < 0,001
Eine Reduktion von mindestens 2 moderaten bis schweren VMS pro Tag über Placebo hinaus wird als klinisch bedeutsam erachtet. Diese Reduktion wurde in Oasis-1 in Woche 1 erreicht, und in beiden Studien in Woche 4 und 12. Über 70 % der Teilnehmerinnen in der Verum-Gruppe erzielten bis Woche 12 eine Reduktion der VMS-Frequenz um mindestens 50 %, bis Woche 26 über 80 %.
VMS-Schwere (Mittelwerte vs. Placebo):
Woche 4: -0,3 (OASIS-1), -0,2 (OASIS-2); p < 0,001
Woche 12: -0,4 (OASIS-1), -0,3 (OASIS-2); p < 0,001. Auch die Schwere moderater bis schwerer VMS konnte in Woche 4 bzw. 12 statistisch signifikant reduziert werden.
Schlafstörungen*:
Elinzanetant zeigte signifikante Verbesserungen bei Schlafstörungen, gemessen mit dem PROMIS SD SF 8b total T-Score. Die durchschnittlichen PROMIS-Scores lagen zu Studienbeginn im Bereich moderater Schlafstörungen. Nach der Behandlung mit Elinzanetant sanken die Mittelwerte in den Normalbereich.
Menopause-bezogene Lebensqualität*:
Die Lebensqualität, bewertet mit dem MENQOL-Fragebogen, verbesserte sich unter Elinzanetant ebenfalls signifikant. Die Reduktionen der VMS-Frequenz und VMS-Schwere sowie die Verbesserungen bei Schlafstörungen und Lebensqualität hielten über den gesamten 26-wöchigen Behandlungszeitraum in der Elinzanetant-Gruppe an. Teilnehmerinnen, die nach Woche 12 von Placebo auf Elinzanetant umgestellt wurden, erreichten im Verlauf weitgehend vergleichbare Werte.
Elinzanetant zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil, das mit dem der Phase-II-Studien weitgehend übereinstimmt. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse in der Verum-Gruppe waren Kopfschmerzen und Erschöpfung. Diese waren meist von milder oder moderater Intensität und nahmen im Verlauf der Behandlung ab. Es gab keine Fälle von Leberenzym-Erhöhungen, die die Kriterien für eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung (Drug induced liver injury, DILI) erfüllten.
Die konsistenten und reproduzierbaren Ergebnisse der Studien OASIS-1 und -2 unterstreichen das Potenzial von Elinzanetant als wirksame und gut verträgliche nicht-hormonelle Therapieoption für Frauen mit moderaten bis schweren menopausalen VMS. Die schnelle Wirksamkeit bereits in Woche 1, die nachhaltige Reduktion von Frequenz und Schwere der VMS sowie die Verbesserung von Schlafstörungen und Lebensqualität sind klinisch hoch relevant.
Reduktion auch von Hitzewallungen unter Adjuvanter endokriner Therapie
Endokrine Therapien sind essenziell in der adjuvanten Behandlung Hormonrezeptor-positiver (HR+) Mammakarzinome. Sie senken Rezidiv- und Mortalitätsraten signifikant, bringen aber oft auch erhebliche Nebenwirkungen mit sich – insbesondere vasomotorische Symptome, die bei 60 – 80 % der Patientinnen auftreten. Diese Symptome wirken sich negativ auf die Lebensqualität und die Adhärenz aus, was wiederum die Prognose verschlechtern kann. Da eine hormonelle Therapie zur Linderung der Beschwerden kontraindiziert ist, besteht ein klinischer Bedarf an wirksamen, nicht-hormonellen Alternativen. Die bisher empfohlenen nicht-hormonellen Pharmakotherapien bei VMS (Antidepressiva, Antikonvulsiva, Anticholinergika) sind off-label [2].
Die Phase-III-Studie OASIS-4 ging der Frage nach, ob Elinzanetant die Häufigkeit und Schwere von VMS sowie Schlafstörungen* bei Frauen unter endokriner Therapie bei HR+ Mammakarzinom im Vergleich zu Placebo reduziert [3].
Eingeschlossen wurden 474 Frauen im Alter von 18 bis 70 Jahren. Einschlusskriterium war eine adjuvante endokrine Therapie wegen HR+ Mammakarzinom oder dessen Prävention sowie ≥ 35 moderate bis schwere VMS pro Woche. Primärer Endpunkt war die Veränderung der mittleren täglichen Frequenz moderater bis schwerer VMS von Baseline bis Woche 4 und Woche 12, wichtige sekundäre Endpunkte die Veränderungen von Schlafstörungen (PROMIS SD SF 8b) und der Menopause-bezogenen Lebensqualität (MENQOL).
Bereits nach 4 Wochen zeigte sich eine signifikante Reduktion der VMS unter Elinzanetant um durchschnittlich 6,5 Episoden pro Tag (95%-KI -7,2 bis -5,8), während unter Placebo nur eine Reduktion um 3,0 Episoden pro Tag (95%-KI -3,9 bis -2,2) erzielt wurde. Die Differenz zwischen beiden Gruppen betrug -3,5 Episoden pro Tag (95%-KI -4,4 bis -2,6; p < 0,001). Nach 12 Wochen hatte sich die Zahl der täglichen VMS in der Elinzanetant-Gruppe um durchschnittlich 7,8 Episoden reduziert (95%-KI -8,5 bis -7,1), im Vergleich zu einer Reduktion um 4,2 Episoden in der Placebo-Gruppe (95%-KI -5,2 bis -3,2). Die daraus resultierende Differenz betrug -3,4 Episoden pro Tag (95%-KI -4,2 bis -2,5; p < 0,001). Auch in Bezug auf die wichtigen sekundären Endpunkte zeigte Elinzanetant deutliche Vorteile.
Diese Studie zeigt mit hoher statistischer Signifikanz, dass Elinzanetant die Häufigkeit und Schwere von VMS rasch und anhaltend über 12 Wochen reduziert. Die Wirkung erstreckte sich auch auf relevante sekundäre Endpunkte wie Schlafstörungen und Lebensqualität – beides Faktoren, die wesentlich zur Adhärenz gegenüber der endokrinen Therapie beitragen können. Die Verträglichkeit war gut, mit einem Nebenwirkungsprofil vergleichbar zu Placebo. Die wenigen Fälle einer Leberwerterhöhung waren reversibel und ergaben keinen Hinweis auf Lebertoxizität [3]. Somit ist Elinzanetant eine effektive und sichere, nicht-hormonelle Therapieoption zur Behandlung von VMS bei Frauen unter adjuvanter endokriner Therapie bei HR+ Brustkrebs [4].
Nirvana-Studie untersucht Schlafstörungen
Oft werden Schlafstörungen nicht direkt den Wechseljahren zugeschrieben, und die aktuellen Behandlungsoptionen sind hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit oder Langzeitverträglichkeit suboptimal. Bereits die Phase-IIb-Studie SWITCH-1 [5] hatte relevante Verbesserungen mit Elinzanetant gegenüber Placebo im globalen Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) und dem Insomnia Severity Index (ISI) gezeigt. Auch in den OASIS-Studien [1] wurden signifikante Verbesserungen der Schlafstörungen (gemessen mit PROMIS SD SF 8b)* beobachtet.
In der Phase-II-NIRVANA‑Studie wurden 40‑ bis 65‑jährige Frauen mit selbstberichteten menopausalen Schlafstörungen über 12 Wochen randomisiert mit Elinzanetant oder Placebo behandelt. Die Schlafbeurteilung erfolgte mittels Polysomnografie im Schlaflabor sowie tragbarer Monitore im häuslichen Umfeld [6]. Elinzanetant führte vs. Placebo zu einer deutlichen Reduktion der Wachzeit nach Schlafbeginn (WASO; primärer Endpunkt) [7] über objektive und subjektive Messmethoden hinweg und im Einklang mit den zuvor genannten Studien.
* wichtiger sekundärer Endpunkt
Prof. Dr. med. Thomas Römer
Chefarzt der Frauenklinik
Evangelisches Klinikum Weyertal
thomas.roemer@klinikum-weyertal.de
Hohe Effektivität – auch ohne Kontrolle der Leberwerte
In der Behandlung von vasomotorischen Beschwerden und den auch oft damit assoziierten Schlafstörungen ist die menopausale Hormontherapie der Goldstandard. Allerdings gibt es hier zahlreiche Kontraindikationen, zudem lehnen viele Patientinnen eine HRT ab. Mit Elinzanetant gibt es erstmalig einen dualen Neurokinin-Rezeptorantagonisten, der in den Studien eine hohe Wirksamkeit zeigte, sowohl bezüglich der Reduktion der Frequenz und der Schwere von vasomotorischen Beschwerden als auch in der Verbesserung von Schlafstörungen. Für die Praxis dürfte besonders relevant sein, dass hier keine Kontrolle der Leberwerte gefordert wird. Hervorzuheben sind die Ergebnisse der OASIS-4-Studie, da hier gezielt Frauen mit rezeptorpositivem Mammakarzinom untersucht wurden, die unter einer adjuvanten endokrinen Therapie besonders häufig unter vasomotorischen Beschwerden leiden. Auch hier konnte eine hohe Effektivität der Therapie bei einer geringen Nebenwirkungsrate gezeigt werden.
Wirkstoff und Handelsname: Elinzanetant (Lynkuet®)
Zulassungsinhaber: Bayer AG
Indikation: Elinzanetant ist indiziert zur Behandlung moderater bis schwerer vasomotorischer Symptome, die mit der Menopause assoziiert sind, oder die durch eine adjuvante endokrine Therapie im Zusammenhang mit Brustkrebs verursacht wurden.
Vorteile der Therapie: Der Bedarf an sicheren und wirksamen nicht-hormonellen Behandlungsoptionen ist hoch, da viele Frauen Kontraindikationen für eine Hormontherapie haben, diese nicht vertragen oder bewusst nicht einnehmen möchten. Elinzanetant ist eine wirksame und gut verträgliche nicht-hormonelle Behandlungsoption für moderate bis schwere menopausale VMS, die zudem Schlafstörungen* und die menopausale Lebensqualität* signifikant verbessert.
Impressum
Bericht I Redaktion I Konzept: Dr. rer. nat. Reinhard Merz
MiM Verlagsgesellschaft mbH (Neu-Isenburg)
Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH (Leverkusen)
Bildnachweis: privat
