Extrazelluläre Vesikel (EV) stellen eine heterogene Gruppe doppelt membranumhüllter Partikel dar, die aus allen Körperzellen freigesetzt werden, und Exosomen (small EV), Ectosomen sowie die neu definierte Subgruppe der mitochondrialen Vesikel umfassen. Beim Transport von bioaktiven Proteinen, Lipiden, RNA und micro-RNA (miRNA) zwischen Zellen und Organen können EV sowohl unter homöostatischen als auch pathologischen Konditionen die parakrine oder endokrine Sekretion der Zielzellen verändern.

Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass von weißem adipösen Gewebe (WAT) stammende EV eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Insulinresistenz und Glucoseintoleranz spielen. Von WAT sekretierte EV stammen von Adipozyten (AdEV) oder von Zellen der stromal-vaskulären Fraktion (SVF), einschließlich adipösem Gewebe zugehöriger Makrophagen (ATM-EV), und repräsentieren einen wichtigen Bestandteil des WAT-Sekrotoms. AdEV und ATM-EV sind assoziiert mit der Entstehung von Insulinresistenz in Leber und Muskeln – wahrscheinlich via Transport von miRNA wie miR-155 und miR-27a sowie der Modulation des Proteins PPARg im Zielgewebe. Zudem könnten auch AdEV-vermittelte Veränderungen der Makrophagen-Polarisation in WAT zu einer gestörten Glucosetoleranz führen.

Die Wirkung von ATM-EV und AdEV im Pankreas ist weniger klar. Von übergewichtigen Mäusen isolierte ATM-EV verringert die pankreatische Insulinsekretion und vermehrt die Betazell-Proliferation über einen miR-155-abhängigen Mechanismus in vivo und in vitro. AdEV von mit Zytokinen behandelten Adipozyten führen zu Betazell-Dysfunktion und -Tod, während EV von 3T3L1-Adipozyten die Insulinsekretion in vitro über einen unbekannten Mechanismus verstärken.

Wir wollten daher die mechanistische Rolle von AdEV als Regulatoren der Betazell-Funktion in vivo und in vitro entschlüsseln [1]. Der Fokus lag dabei auf einem möglichen EV-vermittelten Transport funktionaler Proteine von sekretierenden Zellen zu den Empfängerzellen. Dazu wurden die AdEV von normalgewichtigen und durch Diät übergewichtigen Mäusen (DIO) charakterisiert und untersucht.

Unterschiedliche Zusammensetzung der Botenstoff-Fracht

Es zeigte sich, dass AdEV funktionelle insulinotrope Proteine zu den pankreatischen Betazellen transportieren, wodurch diese sensitiver auf Glucose-­Stimuli reagierten und sich somit die Glucose-stimulierte Insulinsektretion (GSIS) erhöhte. Dabei waren jedoch Unterschiede in der Beeinflussung der pankreatischen Betazellen zu beobachten, die daraus resultierten, dass AdEV aus gesundem Fettgewebe und aus adipösem Fettgewebe eine sehr unterschiedliche Zusammensetzung an Botenstoffen als „Fracht“ mit sich führten (Abb.). Diese entsprachen dem jeweiligen metabolischen Gewebestatus.

EV aus dem gesunden Fettgewebe der normalgewichtigen Mäuse enthielten insbesondere Proteine wie ADIPOQ, GPC4 und TUSC5, die negativ zum Körpergewicht korrelieren und vor Insulinresistenz schützen, INSR, ABHD15; SLC27A1, CALM1 und SNTB2 sind ­Mediatoren der Insulin-Signalgebung und MRC1, CD163, CLEC10a verfügen über antiinflammatorische Effekte. Sie veränderten die Insulinausschüttung nur geringfügig. Stammten die EV aus dem Fettgewebe der übergewichtigen Mäuse, waren sie angereichert mit Proteinen, die in der Lipolyse involviert sind sowie dem Transport von Fettsäuren (ABHD6, FABP5, MGLL, LIPE, DAGLB), der verstärkten Lipogenese sowie der Lipid-Tröpfchen-Entstehung. Auch Übergewicht-assoziierte Proteine wie LEP, ITGAL, IKBIP, H2-AA, TAP2 waren hier verstärkt vertreten sowie Proteine, die bei der Freisetzung von Insulin eine Rolle spielen. Die Übertragung auf den Pankreas erhöhte dort die Freisetzung von Insulin stark und der Blutzuckerspiegel sank.

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Die Studie zeigt, dass AdEV als Signal-Entität dienen, die die Insulin-Sekretion pankreatischer Betazellen unabhängig von einer Hyperglykämie erhöhen können – abhängig vom metabolischen Status des Fettgewebes aus dem sie stammen.Laufende Studien zielen darauf ab, EV gezielt zu beladen, um sie für therapeutische Zwecke nutzen zu können.