Die Therapie von Menschen mit Adipositas und Typ-2-Diabetes hat in den vergangenen Jahren durch inkretinbasierte Medikamente erhebliche Fortschritte gemacht. GLP-1(Glucagon-like Peptide-1)- und GIP(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide)-Rezeptor-Agonismus haben sich als effektive Instrumente erwiesen, um Körpergewicht zu reduzieren und die glykämische Kontrolle zu verbessern. Doch auch die neuen Medikamente stoßen an Grenzen – vor allem, wenn zusätzliche metabolische Signalwege ohne verstärkte Nebenwirkungen gezielt beeinflusst werden sollen.

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Gezielte Einschleusung in Zellen mit GLP-1- und/oder GIP-Rezeptoren

Forschende des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) haben einen neuartigen pharmakologischen Ansatz entwickelt, der 2 Wirkprinzipien in einem Molekül kombiniert. Dazu verknüpften sie einen bewährten Inkretin-Wirkstoff mit Lanifibranor, einem Pan-PPAR(Peroxisome Proliferator Activated Receptor)-Agonisten. Der Inkretin-Anteil bindet an GLP-1- oder GIP-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und ermöglicht die gezielte Aufnahme des Hybridmoleküls in die Zelle. Dort aktiviert der Lanifibranor-Anteil die PPAR-Rezeptoren im Zellkern – wichtige Regulatoren des Fett-, Zucker- und Energiestoffwechsels. Auf diese Weise sollen die zusätzlichen stoffwechselverbessernden Effekte gezielt nur in GLP-1- und GIP-Rezeptoren tragenden Zellen entfaltet werden und nicht im ganzen Körper. Dieses „Trojanisches-Pferd“-Prinzip erlaubt es, mehrere pathophysiologisch relevante Targets zu modulieren: GLP-1- und GIP-Rezeptoren auf der Zelloberfläche sowie die 3 PPAR-Isoformen alfa, beta und delta im Zellkern. Damit vereint das Molekül funktionell 5 Wirk­achsen in einer Substanz – bei gleichzeitig potenziell reduzierter systemischer Belastung.

Der entscheidende Vorteil dieses Ansatzes: Die PPAR-aktive Komponente muss nicht separat und in hoher Dosis verabreicht werden. Durch die gezielte Einschleusung in inkretinrezeptortragende Zellen kann sie in deutlich geringerer Konzentration eingesetzt werden.

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Gewichtsverlust und verbesserte Insulinsensitivität

Im präklinischen Modell zeigte der Ansatz Wirkung: Bei Mäusen mit ernährungsbedingter Adipositas senkte der Fünffach-Agonist GLP-1-GIP-Lani das Körpergewicht, die Nahrungsaufnahme und die Hyperglykämie wirksamer als dualer GLP-1-GIP-Agonismus, Semaglutid oder Lanifibranor allein [1].

Die hepatische Glucoseproduktion war reduziert, Glucose wurde effizient in periphere Gewebe aufgenommen.

Neben der Gewichtsreduktion verbesserten sich auch Marker der Insulinsensitivität: Glucose wurde effizienter in periphere Gewebe aufgenommen, während die hepatische Glucoseproduktion reduziert war. Zudem lieferten die Daten Hinweise auf zusätzliche, möglicherweise günstige Effekte auf Leber und Herz.

Die Studie legt nahe, dass die Kopplung nicht nur „mehr vom Gleichen“ ist, sondern die Inkretin-Wirkung zumindest in Mäusen messbar verstärkt. Typische unerwünschte Magen-Darm-Nebenwirkungen waren in der Auswertung der Forschenden ähnlich denen bestehender Inkretin-Therapien. Außerdem wurden in den untersuchten Parametern keine ­Hinweise auf 2 befürchtete Probleme der gekoppelten Wirkkomponente gefunden, nämlich Flüssigkeitseinlagerungen/Ödeme und Anämie.

Die vorliegenden Daten sprechen dafür, dass dieser neuartige Fünffach-Agonist ein aussichtsreicher Ansatz zur Behandlung von Menschen mit Adipositas, Diabetes mellitus Typ 2 und damit verbundenen Lebererkrankungen sein könnte.

Wichtig ist es jedoch zu betonen, dass es sich bei der aktuellen Untersuchung um eine präklinische Studie handelt. Ob sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, ist noch offen – auch weil sich der GIP-Rezeptor zwischen Maus und Mensch unterscheidet.

Durch den nächsten Schritt wollen die Forschenden den Ansatz für Menschen optimieren und weiter in Richtung Klinik bringen. Dies wird nur in Zusammenarbeit mit Partnern aus der Industrie möglich sein.

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Der Fünffach-Agonist GLP-1-GIP-Lani steht beispielhaft für eine neue Generation Polyagonisten: Statt mehrere Wirkstoffe getrennt zu verwenden, werden unterschiedliche pharmakologische Funktionen in einem präzise design­ten Molekül vereint. Für die Behandlung von Menschen mit komplexen metabolischen Erkrankungen wie Adipositas und Typ-2-Diabetes-mellitus könnte dies ein wichtiger Fortschritt hin zu mehr Wirksamkeit bei gleichzeitig verbesserter Verträglichkeit sein.