Prädiabetes ist eine äußerst heterogene Stoffwechselstörung: Während Lebensstilinterventionen bei einem Teil der Betroffenen zur Remission führen, entwickeln andere trotz vergleichbarer Glucosewerte innerhalb kurzer Zeit einen Typ-2-Diabetes oder schwerwiegende Komplikationen.

Mit den Tübinger Diabetes-Risiko-Clustern haben DZD-Forschende diese klinische Vielfalt bereits umfassend charakterisiert und 3 Hochrisikogruppen gefunden:

• Cluster 3 mit eingeschränkter Betazellfunktion,
• Cluster 5 mit ausgeprägter Insulinresistenz und hepatischer Steatose sowie
• Cluster 6 mit erhöhter Insulinsekretion, viszeraler Adipositas und einem Risiko für Nierenschäden [1].

Bislang ist diese Subtypisierung nur durch eine aufwendige Phänotypisierung und mithilfe eines oralen Glucosetoleranztests (oGTT), mit Insulinmessungen, magnetresonanztomografiebasierter Fettquantifizierung und komplexer Berechnungen der Insulinsensitivität möglich. Bislang war die Frage offen, ob sich unterschiedliche Risikokonstellationen einfacher, etwa mithilfe von Blutmarkern, bestimmen lassen.

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Machine Learning trifft Epigenetik

Um dies zu klären, haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Blutproben von 187 Personen mit Prädiabetes analysiert [2]. Ihr Ziel war es, CpG-Stellen (Methylierungsstellen der Desoxyribonukleinsäure [DNA]) zu identifizieren, die einen Niedrigrisiko-Cluster (Cluster 2) zuverlässig von den 3 Hochrisiko-Clustern unterscheiden können. CpG ist eine spezifische Sequenz im Erbgut, bei der auf ein Cytosin unmittelbar ein Guanin folgt, verbunden über das Phosphatgerüst der DNA. Diese Stellen sind besonders relevant, weil dort eine Methylgruppe an das Cytosin gebunden werden kann. Eine Methylierung der DNA kann die Aktivität von Genen und damit ihre Ausprägungen beeinflussen.

Aus mehr als 120 000 methylierten Positionen wurden durch Machine Learning in 1 000 Trainings- und Testdurchläufen schließlich 1 557 CpG-Prädiktoren selektiert. Diese Marker ermöglichten in einer unabhängigen Kohorte mit 146 Personen eine korrekte Zuordnung zu den Hochrisiko-Clustern. Die Sensitivität und Spezi­fität lagen jeweils über 0,95. Bemerkenswert ist, dass allein die Methylierungsmuster ohne klinische Parameter ausreichten, um Personen einem Risikocluster zuzuordnen.

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Physiologische Unterschiede zwischen den Hochrisiko-Clustern

Die identifizierten Marker sind auch biologisch plausibel. Im Cluster 3 (LowBeta) fanden sich Anomalien in Signalwegen der Rezeptorregulation des Transforming Growth Factor (TGF) Beta und der Calciumantwort. Mehrere Gene stehen im Zusammenhang mit vaskulären und renalen Komplikationen. Die Methylierung korrelierte hier besonders stark mit postprandialen Glucosewerten, Triglyceriden und Kreatinin.

Menschen aus Hochrisiko-Clustern entwickeln zum Beispiel schnell Insulinresistenz oder Nierenschäden.

Cluster 5 (Insulinresistenz) zeigte Auffälligkeiten im MAPK(Mitogen-Activated Protein Kinase)-Signalweg sowie in Prozessen der extrazellulären Matrixorganisation. Beide Mechanismen sind bekannt aus der Pathophysiologie der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH). Hier korrelierten zahlreiche CpG-Stellen unter anderem mit dem Insulinspiegel und dem Leberfettgehalt.

Cluster 6 (Insulinsekretion, Nierenschäden) zeigte Besonderheiten in Wnt- und SMAD-Signalwegen, die mit renaler Dysfunktion assoziiert sind. Auffällig war die Korrelation mit viszeralem und subkutanem Fettgewebe sowie einigen Insulinsensitivitäts-Markern.

Ein Abgleich mit großen epigenomweiten Assoziationsstudien ergab, dass 373 der 1 557 CpG-Stellen mit der Inzidenz für Typ-2-Diabetes, mit dem CRP-Wert und mit kardiovaskulären oder renalen Erkrankungen assoziiert sind. Damit spiegeln die epigenetischen Signaturen die jeweilige metabolische Kernstörung der Cluster wider – eingeschränkte Betazellfunktion, Insulinresistenz oder kompensatorische Hyperinsulinämie.

Limitationen ergeben sich aus der ethnisch homogenen Kohorte sowie der fehlenden funktionellen Validierung der CpG-Stellen. Zudem bleibt unklar, in welchem Maß eine Blutzellmethylierung Veränderungen in metabolisch relevanten Geweben exakt abbildet.

Dennoch unterstreichen die Daten das Potenzial des Blutepigenoms als ein prognostisches Instrument. Für die klinische Diabetologie eröffnet sich damit die Perspektive einer präziseren, molekular fundierten Prävention – lange, bevor eine manifeste Hyperglykämie oder Folgekomplikationen auftreten.

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Die Ergebnisse der aktuellen Studie von Singh et al. deuten darauf hin, dass künftig eine einmalige Blutentnahme zur epigenetischen Analyse genügen könnte, um Hochrisikopersonen gezielt zu identifizieren. Gegenüber bisherigen Verfahren wäre dieser Ansatz weniger zeit- und ressourcenaufwendig und potenziell breiter einsetzbar.