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Allgemeinmedizin

Diabetes mellitus Typ 2

Betazelländerungen schon bei eingeschränkter Glucosetoleranz

Prof. Dr. rer. nat. Michele Solimena

22.11.2021

Um der fortschreitenden Prävalenz von Diabetes mellitus Einhalt zu gebieten, ist u. a. ein besseres Verständnis der Veränderungen pankreatischer Betazellen nötig. Eine Multi-omics-Analyse entsprechender Proben von lebenden Spendern konnte dazu beitragen.

Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) führt häufig zu ­kardiovaskulären Komplikationen, Nierenversagen, Retinopathie und Neuropathien. Die seit einigen Jahrzehnten steigenden T2D-Inzidenzraten stellen öffentliche Gesundheit sowie die Gesellschaft vor große Herausforderungen. Derzeit betrifft dieses Syndrom weltweit mehr als 450 Millionen Menschen. Um der weiteren Entwicklung entgegenzuwirken, ist es essenziell, noch genauere Erkenntnisse zur Pathophysiologie der Stoffwechselerkrankung zu ­gewinnen. Dazu gehören z. B. die molekularen Veränderungen der Betazellen des  Pankreas, die letztlich zu einer mangelhaften Insulinsekretion führen. Hier setzte nun ein internationales Forscherteam unter Leitung des Paul-Langerhans-Instituts Dresden, des Swiss Institute of Bioinformatics (SIB) und des Max-Planck-Instituts für Biochemie an [1]. Bei T2D sezernieren die pankreatischen Betazellen Insulin nicht in ausreichender Menge entsprechend dem Insulinbedarf. Dieses Versagen ist das Ergebnis eines langwierigen Prozesses über viele Jahre. Mittels bariatrischer Operation oder starker Kalorienrestriktion lässt sich dieser Prozess aber wieder umkehren. Daher gehen Experten vorherrschend davon aus, dass anhaltender metabolischer Stress dazu führt, dass sich reife Betazellen phänotypisch in ­Vorläuferzellen dedifferenzieren oder in andere ­endokrine Inselzelltypen transdifferenzieren.

Studie mit Inselzellen von Lebendspendern

Bei den meisten Untersuchungen stammen die ­Proben humaner pankreatischer Inselzellen entweder von normoglykämischen oder von hirntoten Personen. Dieses Material lässt aber keine akurate Beschreibung der molekularen Veränderungen der Betazellen bis hin zu einer defizitären Insulinsekretion im Zuge eines Diabetes mellitus Typ 2 zu. Um dies zu umgehen, wurde eine komplementäre Plattform für die Beschaffung von Inseln eingerichtet [1]. Das Besondere: Die Pankreasproben waren durch chirurgische Lasermikrodissektion von lebenden Spendern gewonnen worden, die sich aufgrund verschiedener Erkrankungen einer Pankreatektomie unterziehen mussten. Der glykämische Status der Spender war charakterisiert und entsprach der ganzen Bandbreite von normoglykämisch bis Diabetes mellitus Typ 2. Die Proben wurden einer umfassenden Multi-omics-Analyse unterzogen. Mit den gewonnenen Lipid- und Transkriptom-Daten war es u. a. möglich, Gen-Koexpressionsmodule und Lipidspezies zu identifizieren, die den HbA1C-Wert vorhersagen. Weiter ließen sich erstmals eine Reihe von Inselzellen bestimmen, die bereits bei Probanden mit eingeschränkter Glucosetoleranz in ihrer Expression verändert waren. Dies ermöglichte – ebenfalls zum ersten Mal – einen Querschnittsüberblick über den Progress der Dysregulation von Inselzellgenen parallel zur kontinuierlichen Erhöhung der HbA1C-Werte.

Korrelation ALDOB und Blutzucker

Von den identifizierten Genen wies Aldolase B (ALDOB) die stärkste Korrelation zu erhöhtem HbA1C auf. ALDOB ist ein Marker für Betazellvorläufer. Seine Überexpression könnte also bedeuten, dass bei T2D reife Betazellen sich tatsächlich in ein unreifes Differenzierungsstadium zurückentwickeln. Die Proteomanalyse zeigte darüber hinaus eine sehr inhomo­gene Expression von Inselzellen bei den Personen mit T2D, während sich das Expressionsprofil bei Menschen ohne Diabetes als bemerkenswert homogen erwies. Somit ist die Rückbildung der Betazellen hin in einen entdifferenzierten Zustand wahrscheinlich nicht als linearer Prozess zu interpretieren, sondern eher als disharmonische Lockerung der Beschränkungen der Genexpression.

Diese Studie stellt eine profunde In-situ-Analyse von Inselzellen und Plasmaproben der größten Kohorte lebender Spender mit bekanntem ­detaillierten Stoffwechselprofil dar. Es konnten Gene und Lipide identifiziert werden, die mit HbA1C korrelieren, was erstmals einen „Überblick“ über den Fortschritt der Dysregulation von Inselzellgenen ermöglichte.

Der Autor

Prof. Dr. rer. nat. Michele Solimena
Direktor
Institut für die Erforschung pankreatischer Inselzellen, Dresden
Helmholtz Zentrum München

michele.solimena@helmholtz-muenchen.de

1 Wigger L et al., Nature Metabolism 2021; doi: 10.1038/s42255-021-00420-9

Bildnachweis: privat; © PLID

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