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Allgemeinmedizin

Diabetes mellitus

Chronische Hepatitis – das Inflammasom im Visier

Dr. rer. nat. Christine Reinecke

3.9.2021

Die Dauerentzündung bei Diabetes wird von einem zytoplasmatischen Multienzymkomplex unterhalten, dem Inflammasom. Dessen Hemmstoffe könnten möglicherweise bei der Behandlung der nicht alkoholischen Fettleber eine Rolle spielen.

Diabetes mellitus ist die siebthäufigste Todesursache weltweit. Das liegt vor allem an den Langzeitkomplikationen, die die Morbidität und die vorzeitige Sterblichkeit bei Diabetes bestimmen. Neben kardiovaskulären, renalen und retinaspezifischen Erkrankungen ist das die nicht alkoholische Fettleber (NAFL). NAFL umfasst pathologische Leberveränderungen, die von der hepatischen Steatose über die nicht alkoholische Steatohepatitis und Zirrhose bis zu einem Leberzellkarzinom reichen. Vor dem Hintergrund des fehlregulierten Glucosemetabolismus und der Insulinresistenz treiben diabetestypische Faktoren die Progression zu fortgeschrittenen Krankheitsstadien wie der NAFL an. Solche Faktoren sind hohe zirkulierende Spiegel an freien Fettsäuren, eine intrahepatische de novo Lipidsynthese, ein veränderter hepatischer Glucosestoffwechsel sowie oxidativer Stress und glykierte Endprodukte. Besonders wichtig ist die niedriggradige Entzündung, die durch die Interleukine 1ß und 18 hervorgerufen wird. Diese Zytokine werden durch Inflammasome prozessiert, die die Entzündungsantwort koordinieren.

Gängige Antidiabetika gegen die Entzündung?

Inflammasome, die Bestandteile des angeborenen Immunsystems sind, bestehen typischerweise aus einem vorgelagerten Sensorprotein, dem löslichen NOD-like-Rezeptor (NLR). Dazu kommt ein Adapterprotein, welches die Procaspase-1 mit dem Sensorprotein verbindet. Dadurch wird die proteolytisch wirksame Caspase aktiviert und die Entzündungsreaktion ausgelöst. Antidiabetika, die entzündungshemmend wirken, schwächten im Diabetesmodell die NLR-Protein-Aktivierung ab, ohne die glucosesenkende Wirkung zu beeinträchtigen. Das wurde für DDP-4-Inhibitoren, SGLT2-Inhibitoren, Glitazone und GLP-1-Rezeptoragonisten gezeigt. Die Inkretin-Mimetika verbesserten die Merkmale der NAFL, darunter die Steatose, Entzündung und Fibrose. Bisher gibt es keine ursächliche Behandlung der NAFL, sodass spezifische Hemmstoffe des Inflammasoms für die zusätzliche Behandlung der diabetischen Komplikationen geeignet sein könnten. In Bezug auf die Evidenz sind die Ergebnisse jedoch widersprüchlich und lückenhaft. Von den Arzneimitteln, die auf das Inflammasom abzielen, wies einzig der NLRP3-Hemmer MCC950 ermutigende präklinische Ergebnisse auf, und zwar bei der diabetischen Nephropathie, der Retinopathie und der NAFL.  

Chronische, niedriggradige und lokale Entzündungen sind ursächlich bei der Entwicklung diabetischer Komplikationen. Dass es bei kardiovaskulären Komplikationen vorteilhaft sein kann, direkt auf die Entzündungsprozesse einzuwirken, zeigten aktuelle randomisierte, kontrollierte Studien. Da gängige Antidiabetika den Entzündungsprozess über vielfältige antiinflammatorische Effekte modulieren, könnten diese zukünftig eine Alternative in der Prävention und Behandlung der Langzeitkomplikationen sein, so das Fazit der Studienautoren.

Menini S et al., Cells 2020 Jul 30; 9(8): 1812, doi 10.3390/cells9081812

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