Die Analyse zirkulierender Tumor-DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) gilt als vielversprechende Strategie, um beim frühen Mammakarzinom eine minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) nachzuweisen. Dieser Beitrag fasst den aktuellen Stand in Forschung und Klinik zusammen.
ctDNA macht nur einen kleinen Anteil der zellfreien DNA im Plasma aus. Hochsensitive Verfahren können jedoch tumorspezifische Signale bis in den Bereich weniger „parts per million“ erfassen. Dadurch könnten das Therapieansprechen früh beurteilt, das Rezidivrisiko präzisiert und molekulare Rezidive vor ihrer klinischen Manifestation erkannt werden. Noch fehlt allerdings der Nachweis, dass ctDNA-gesteuerte Entscheidungen die Prognose verbessern.
Grundsätzlich werden tumorinformierte und tumoragnostische Tests unterschieden. Tumorinformierte Verfahren sequenzieren zunächst Tumorgewebe und erstellen daraus einen individuellen genetischen Fingerabdruck, der anschließend im Plasma verfolgt wird. Sie erreichen eine hohe Spezifität sowie Sensitivität, benötigen jedoch ausreichend Tumormaterial, haben längere Bearbeitungszeiten und können neu erworbene Veränderungen übersehen. Tumoragnostische Tests dagegen kommen ohne Gewebeprobe aus und analysieren unter anderem Methylierungsmuster, Fragmentlängen oder Aneuploidien. Sie sind schneller verfügbar, weisen derzeit aber meist eine geringere Sensitivität und Spezifität auf.
Grundsätzlich werden tumorinformierte und tumoragnostische Tests unterschieden – beide haben Vorteile.
Vor Beginn einer neoadjuvanten Therapie ist ctDNA bei mehr als 90 % der Patientinnen mit triple-negativem oder HER2-positivem Mammakarzinom nachweisbar, bei luminalen Tumoren seltener. Aussagekräftiger als der Ausgangswert ist die Veränderung unter Therapie. Eine frühe Clearance ist mit einem günstigeren Langzeitverlauf verbunden. In einer retrospektiven Kohorte blieben alle Patientinnen, bei denen ctDNA bereits vor dem zweiten Zyklus nicht mehr nachweisbar war, während einer medianen Nachbeobachtung von 4,7 Jahren rezidivfrei.
Auch die I-SPY-2-Daten zeigen eine deutliche prognostische Abstufung. Bei Patientinnen mit ausgeprägter Residualerkrankung betrug das 3-Jahres-Überleben ohne Fernrezidiv bei persistierender ctDNA-Negativität 98 %, bei sehr später Clearance 63 % und bei fehlender Clearance 35 %. Die Kombination aus Residual Cancer Burden und ctDNA-Dynamik war prognostisch aussagekräftiger als jeder Parameter allein. Für die Vorhersage einer pathologischen Komplettremission ist ctDNA dagegen weniger zuverlässig. Insbesondere beim HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom kann trotz Clearance relevantes Resttumorgewebe verbleiben.
MRD kennzeichnet Hochrisikopatientinnen
Postoperativ ist ein positiver MRD-Nachweis konsistent mit einem stark erhöhten Rezidivrisiko verbunden. Im monarchE-Kollektiv lag das invasive krankheitsfreie 4-Jahres-Überleben bei 20 % für MRD-positive gegenüber 79 % für MRD-negative Patientinnen. In PALLAS betrug das 5-Jahres-Intervall ohne Fernrezidiv 28 % versus 93 %. Serielle Messungen erhöhen die prognostische Aussage, da sie auch einen späteren Wechsel von negativ zu positiv erfassen.
Diese Befunde machen ctDNA zu einem plausiblen Instrument für Eskalations- und Deeskalationsstudien. Geprüft wird etwa, ob MRD-positive Patientinnen von zusätzlichen Wirkstoffen profitieren oder ob bei MRD-negativen Patientinnen mit frühem triple-negativem bzw. HER2-positivem Tumor auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann. Für die Routineversorgung sind solche Strategien derzeit noch nicht ausreichend validiert.
Molekulares Rezidiv: früh erkannt und dann?
Während der Nachsorge kann ctDNA ein Rezidiv im Median etwa 10 –15 Monate vor der klinischen Diagnose anzeigen. Die Spannweite ist jedoch groß und hängt von Tumorbiologie, Testempfindlichkeit und Untersuchungsintervall ab. Zudem ist unklar, wie viel früher ctDNA ein Rezidiv tatsächlich gegenüber einer zeitgleich durchgeführten Bildgebung erkennt.
Entscheidend ist daher nicht nur die prognostische Validität, sondern auch die klinische Nützlichkeit. Die bisherigen randomisierten Interventionsstudien lieferten keinen Beleg für einen patientenrelevanten Vorteil. Beim triple-negativen Mammakarzinom hatten die meisten ctDNA-positiven Patientinnen zum Zeitpunkt des molekularen Nachweises bereits bildgebend erkennbare Metastasen. Bei HR-positiven/HER2-negativen Tumoren könnte das therapeutische Zeitfenster aufgrund der langsameren Tumorbiologie größer sein.
Entscheidend ist nicht nur die prognostische Validität, sondern auch die klinische Nützlichkeit.
ctDNA-basierte MRD-Tests besitzen beim frühen Mammakarzinom eine hohe prognostische Aussagekraft, sind aber bislang kein etablierter Standard. Weder der optimale Testzeitpunkt noch die Frequenz serieller Messungen oder die Vergleichbarkeit verschiedener Assays sind geklärt. Ein positiver Befund kann zusätzliche Diagnostik, erhebliche Verunsicherung und potenziell unnötige Therapien auslösen. Eine verfrühte Behandlung asymptomatischer Patientinnen kann die Lebensqualität beeinträchtigen und spätere Therapieoptionen einschränken.
Bis prospektiv gezeigt ist, dass ctDNA-gesteuerte Interventionen klinische Endpunkte verbessern, sollte der Einsatz vorzugsweise innerhalb kontrollierter Studien oder strukturierter Register erfolgen. Das zentrale Zukunftsversprechen liegt nicht allein im früheren Nachweis eines molekularen Rezidivs, sondern in der Frage, ob daraus eine wirksame und für die Patientin vorteilhafte Therapieentscheidung abgeleitet werden kann.
Schlam I et al., Circulating Tumor DNA in Early Breast Cancer: A Review. JAMA Oncol. Published online May 28, 2026. doi:10.1001/jamaoncol.2026.1465.
