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Onkologie

Gastrointestinale Tumoren

Aktuelle Therapien beim Magenkarzinom

Prof. Dr. med. Markus Möhler

30.8.2021

Die Behandlungsstrategien von Karzinomen des Magens haben in den letzten Jahren etliche Neuerungen erfahren. Auch die Leitlinie zu diesem Thema wurde unter Federführung des Leitlinienprogramms Onkologie der Deutschen Krebsgesellschaft mit über 40 Experten aktualisiert.

Sieben Jahre nach Veröffentlichung der S3-Leit­linie „Diagnostik und Therapie der Adenokarzinome des Magens und des ösophagogastralen Übergangs“, wurde im August 2019 die erste Aktualisierung publiziert. Seit dem Jahr 2011 haben sich in der S3-Leitlinie einige wichtige Neuerungen in folgenden Bereichen ergeben: Risikofaktoren des Magenkarzinoms, endoskopische Diagnostik und Therapie, chirurgische Therapie, neoadjuvante, perioperative und palliative Chemotherapie sowie supportive Maßnahmen. Das Thema Nachsorge wurde zusätzlich ergänzt.[1]

Epidemiologie

Neben den Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs gehört das Magenkarzinom zu den Tumorerkrankungen mit der höchsten Letalität weltweit. In Deutschland gilt es bei Männern als die fünft-, bei Frauen als die sechsthäufigste Ursache für tumorbedingten Tod. Nach Daten der Gesellschaft der Epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. werden in Deutschland jährlich fast 10.000 Neuerkrankungsfälle bei Männern und ca. 6.800 Neuerkrankungsfälle bei Frauen diagnostiziert.[2] Die absolute 5-Jahres-Überlebensrate wird mit 26 % für Männer und 28 % für Frauen angegeben. Durchschnittlich erkranken Männer im Alter von 72 Jahren, Frauen mit 75 Jahren. Wie in Westeuropa und den USA nimmt die Inzidenz auch in Deutschland in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich ab.[4] Die Abnahme distaler Magenkarzinome ist einerseits das Ergebnis der Eradikationstherapie von Helicobacter pylori und andererseits einer Änderung im Ernährungsverhalten. Der Rückgang von Tumoren im Bereich der Kardia bzw. des ösophagogastralen Übergangs beruht auch auf dem Einsatz von Protonenpumpenhemmern zur Behandlung von Refluxkrankheiten.[5]

Risikofaktoren und Risikogruppen

Die Ursachen des Magenkarzinoms sind multifaktoriell. Zu den Faktoren, die direkt durch den Lebensstil beeinflussbar sind und die das Krebsrisiko erhöhen, zählen Rauchen und Alkohol­konsum. Zwar ist der Zusammenhang zwischen Ernährungsfaktoren und der Entstehung von ­Ma­gen­krebs noch nicht vollständig geklärt, aber der Verzehr stark gesalzener, konservierter Lebensmittel, ein hoher Salzkonsum generell sowie Fleischprodukte gelten ebenfalls als Risikofaktoren. Es gibt Hinweise darauf, dass chronisches Sodbrennen bzw. die gastro­ösophageale Refluxkrankheit das Risiko für bestimmte Tumorformen am Übergang vom Magen zur Speiseröhre erhöhen. Weiterhin ist das Risiko einer Erkrankung höher, je niedriger der sozioökonomische Status der Patienten ist. Etwa 5 bis 10 % der Magenkarzinome werden einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus zugeschrieben. Als wichtigster Risikofaktor für Magenkrebs zählt aber die Infektion mit Helicobacter pylori.[6] Bei bestimmten Risikopatienten, wie bei erstgradig Verwandten von Magenkarzinompatienten oder bei Vorliegen einer Risikogastritis mit dem Ziel der Magenkarzinomprävention, sollte eine H.-pylori-Eradikation durchgeführt werden (Abb 1). Sie hat das Potenzial, die Entstehung des Magenkar­zinoms zu verhindern.[9] Um Risikogruppen besser zu erfassen, wurde in die Leitlinie die genetische Klassifikation nach dem Cancer Genome Atlas (TCGA) aufgenommen. Von besonderer Bedeutung ist die Charakteri­sierung von Patienten mit Mikrosatelliteninsta­bilität/HNPCC und mit durch Epstein-Barr-Virus assoziierten Tumoren.[13] EBV-positive Tumoren stellen somit quasi eine eigene Entität dar. Ab dem 35. Lebensjahr sollte bei HNPCC-Patienten und Personen mit einem erhöhten Risiko für HNPCC ­zusätzlich zur Koloskopie regelmäßig eine Endoskopie (ÖGD) durchgeführt werden.[14] Hier ergibt sich gegebenenfalls später die Möglichkeit einer Immuntherapie.

Symptome

Magenfrühkarzinome sind in aller Regel symptomlos und auch die ersten Anzeichen, die auf Magenkrebs hindeuten, sind meist unspezifisch: Schmerzen im Oberbauch, Übelkeit und Appetitmangel  können auch bei anderen Erkrankungen wie bei einem Magenulkus oder Dyspepsie auftreten. Symptome wie abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust oder Leistungsknick über einen längeren Zeitraum können auf ein fortgeschrittenes Magenkarzinom hindeuten.[5]

Früherkennung und Diagnose

Die Endoskopie gilt als das sensitivste und spezifischste Verfahren zur Früherkennung, histologischen Sicherung und zum Ausschluss eines ­Magenkarzinoms. Die weitere diagnostische Vor­gehens­weise steht in direkter Abhängigkeit vom Tumorstadium (Tab. 1 und Abb 2). Nach den aktualisierten Leitlinien sollte vor Beginn der neoadjuvanten Therapie eine Staging-Laparo‑ skopie durchgeführt werden. Sie verbessert die Therapieentscheidungen beim lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom.[15] Die Klassifikation der Ausdehnung des Primärtumors und der Metastasierung erfolgt nach den TNM-Kriterien von UICC und AJCC.

Therapie-Update

Intraepitheliale Neoplasien, die bestimmte Kriterien erfüllen, sollen nun endoskopisch reseziert werden – und ganz neu: Auch frühe Magenkarzinome können nun in vielen Fällen endoskopisch reseziert werden. Insgesamt ist die endoskopische Therapie dabei sicher und führt zu guten Langzeit- Behandlungsergebnissen. Als Standardtherapie für das potenziell resektable Magenkarzinom gilt weiterhin die makroskopisch und mikroskopisch komplette chirurgische Tumorentfernung (R0) unter Mitnahme der Lymphabflusswege. In den Stadien IB–IIIA ist sie als Teil eines multimodalen Behandlungskonzeptes die entscheidende und prognosebestimmende Behandlungsoption. Tumorlokalisation (unteres/mittleres/oberes Drittel) und die histologische Differenzierung nach Lauré (diffuser bzw. intestinaler Typ) bestimmen operative Strategie und Resektionsausmaß.[14] Bei Magenfrühkarzinomen kann eine laparoskopische subtotale distale Resektion oder Gastrektomie durchgeführt werden. Laparoskopische Resektionen führen an erfahrenen Zentren zu vergleichbaren Ergebnissen wie offene Operationen.[16]

Chemotherapie

Magenkarzinome werden heute als wirklich gut empfindlich für eine Chemotherapie angesehen. Dennoch ist eine Heilung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms allein durch die Gabe von Zyto­statika nur selten möglich. Eine mit der Operation kombinierte Chemotherapie, am besten vor und nach dem Eingriff, verbessert die Heilungschancen der Patienten.

Neoadjuvante Chemotherapie

Bei einem lokal fortgeschrittenen Tumor führt die neoadjuvante Vorbehandlung mit Zytostatika zu einem „downstaging” und ermöglicht nicht nur die kurativ intendierte Resektion, sondern auch ein besseres 5-Jahres-Überleben. Durch die neoadjuvante Therapie, z. B. mit FLOT, wird die Wahrscheinlichkeit einer R0-Resektion erhöht, die ­Rezidivrate durch Elimination verstreut liegender ­Tumorzellen vor der OP gesenkt und damit die Überlebenszeit verlängert. Entgegen den Erfahrungen beim Ösophaguskarzinom hat sich beim klassischen Magenkarzinom eine neoadjuvante Radiochemotherapie nicht etabliert.[5]

Palliative Chemotherapie

Bei ausgedehnten, metastasierten Tumoren kann die Chemotherapie die Tumorerkrankung zurückdrängen oder das Wachstum häufig zu einem Stillstand bringen. Eine palliative medikamentöse Tumortherapie sollte zum frühestmöglichen Zeitpunkt nach Diagnosestellung der lokal fortgeschrittenen, inoperablen oder metastasierten Erkrankung eingeleitet werden.[14] Randomisierte Studien zeigten, dass bei fast allen Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom die palliative Chemotherapie im Vergleich zur rein supportiven Therapie die Überlebenszeit deutlich verlängert und trotz meist gut kontrollierbarer Nebenwirkungen zu einer länger erhaltenen Lebensqualität führt. Vor dem Einsatz einer palliativen Tumortherapie sollte der HER2-Status überprüft werden, denn Daten haben gezeigt, dass Patienten mit HER2-positiven Tumoren einen signifikanten Überlebensvorteil haben, wenn sie zur Chemotherapie aus Cisplatin und einem Fluoropyrimidin den Antikörper Trastuzumab erhalten (Abb. 3).[17] Eine systemische Chemotherapie als Zweitlinie sollte auch Patienten in gutem Allgemeinzustand angeboten werden. Die Verbesserung des Überlebens und der Erhalt der Lebensqualität sind hier das Therapieziel. Ein erhöhtes Alter stellt keine Kontraindikation dar.

Immuntherapie

Bei unselektierten Patienten ist die Signifikanz einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren noch unklar. Bei Vorliegen von Mikrosatelliten-Instabilität kann eine Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erwogen werden, sollten alle zugelassenen Therapien ausgeschöpft worden sein.

Neue Drittlinie

Für Patienten mit metastasierten Magen- und ösophagogastralen Übergangskarzinomen, die bereits mindestens zwei systemische Therapien mit fortgeschrittener Erkrankung hatten, ist seit September 2019 das neue Medikament TAS-102 (Trifluridin, Tipiracil [FTD/TPI]) in der europä­ischen Gemeinschaft als Monotherapie zugelassen. Bisher ist sie noch nicht ausreichend in der Leitlinie erwähnt. Bereits seit 2016 wird das orale Zytostatikum FTD/ TPI (TAS-102) bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs eingesetzt, die bereits mit allen verfügbaren Therapien vorbehandelt worden sind. Zuslassungsrelevant beim Magenkrebs war die internationale TAGS-Phase-III-Studie: 507 Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit mindestens zwei Vortherapien wurden an den Tagen 1–5 und 8–12 von vier Wochen entweder mit TAS-102 oder einem Placebo (2 : 1 randomisiert) behandelt. Das Medikament zeigte eine Verbesserung des Überlebens um 2,1 Monate (5,7 versus 3,6 Monate), was einem um 31 % verminderten Sterblichkeitsrisiko entspricht. Die Anfangsdosis betrug 35 mg/m2 Körperoberfläche, verteilt auf zwei Mal täglich. Die Behandlung mit FTD/TPI verbesserte auch das krankheitsfreie Gesamtüberleben. Eine Krankheitsstabilisierung konnte bei 44 % der Patienten erreicht werden, während sich im Placebo-Arm nur 14 % der Patienten stabilisierten. Auch der Performance-Status konnte signifikant länger aufrechterhalten werden. Die unerwünschten Ereignisse zeigten sich im wesentlichen als Neutropenie (34 %, Grad 3/4), nur bei 2 % trat eine febrile Neutropenie auf. Patienten  in allen Subgruppen profitierten von der Therapie, insbesondere auch diejenigen, die vorher eine Gastrotomie oder Speiseröhrenoperation hatten.

Nachsorge und unterstützende Maßnahmen

Die Nachsorge von Magenkrebspatienten soll symptomorientiert erfolgen. Auf der Basis von Lang­zeitdaten und japanischen Studien wurde in die ­S3-Leitlinie aufgenommen, dass Patienten mit einer R1-Resektion nachreseziert und nach 3 Monaten endoskopisch-bioptisch kontrolliert werden sollen.[14] In der neuen Leitlinie sind nun auch die supportiven Maßnahmen für Ernährung und Lebensqualität konkretisiert worden. So sollte der Ernährungsstatus bei allen Tumorpatienten ab Diagnosestellung bei den Patientenkontakten beurteilt werden, um Interventionen frühzeitig einleiten zu können. Die Empfehlung einer strukturierten Nachsorge mit regelmäßigen klinischen Kontrollen ist eine Neuheit. Alternative Verfahren zur Verbesserung der Lebensqualität werden ebenfalls diskutiert, Evidenz bezüglich der Lebensverlängerung liegt hierfür allerdings noch nicht vor.[14]

Der Autor

Prof. Dr. med. Markus Möhler
Leiter der gastroenterologisch-onkologischen Ambulanz
I. Medizinische Klinik und Poliklinik Mainz

markus.moehler@unimedizin-mainz.de

[1] Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF; Leitlinienprogramm Onkologie, S3-Leitlinie Magenkarzinom, Langversion 2.0, 2019
[2] Robert Koch-Institut, Krebs in Deutschland 2013/2014, 11. Auflage 2017, Stand 5.2.2018, www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/kid_2017/ krebs_in_deutschland_2017.pdf
[3] Wu CY et al., Gastroenterology 2009; 137: 1641–1648
[4] Ekstrom AM et al., Br J Cancer 2000; 83(3): 391–396
[5] www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/magenkarzinom/@@guideline/html/index.html
[6] De Martel C et al., Crit Rev Oncol Hematol 2009; 70: 183–194
[7] Correa P, Cancer Res 1992; 52: 6735–6740
[8] Fock KM et al., Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10: 495–500
[9] Li WQ et al., J Natl Cancer Inst 2014; 106: dju116
[10] Wong BC et al., JAMA 2004; 291: 187–194
[11] Choi IJ et al., N Engl J Med 2018; 378: 1085–1095
[12] Shichijo S et al., Gastrointest Endosc 2016; 84: 618–624
[13] Herold G et al., Innere Medizin, 2018: 450
[14] Moehler M et al., Z Gastroenterol 2019; 57: 1517–1632
[15] Jamel S et al., Gastric Cancer 2018; 21: 10–18
[16] Chen K et al., World J Surg Oncol 2013; 11: 182
[17] Bang YJ et al., Lancet 2010; 376: 687–697

Bildnachweis: Swillklitch (iStockphoto); privat

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