Etwa jede 5. Patientin in der gynäkologischen Praxis weist Symptome einer Hyperandrogenämie auf – allen voran Hirsutismus und Akne. Dieser Beitrag gibt evidenzbasierte Empfehlungen, wie man bei der Verordnung von Kontrazeptiva einen Zusatznutzen hinsichtlich der Behandlung von Androgenisierungserscheinungen erzielen kann.
Die Prävalenz von Androgenisierungserscheinungen beträgt bei Frauen in Deutschland 10 –20 %. In der Mittelmeerregion findet man eine noch höhere Prävalenz [1]. Zu den Androgenisierungserscheinungen zählen Akne, Seborrhö, Alopezie und Hirsutismus. Begleitend treten meist eine Regeltempoanomalie und Insulinresistenz auf [2].
Die Übergänge zu einem Normalbefund sind fließend. Ursache der Androgenisierungserscheinungen ist eine verstärkte Produktion männlicher Sexualsteroide in Ovar und/oder Nebenniere. Bei der ovariellen Hyperandrogenämie, die in rund 85 % der Fälle Ursache von Androgenisierungserscheinungen ist, erfolgt vor allem eine verstärkte Produktion von Testosteron und Androstendion [3]. Die adrenale Hyperandrogenämie, bei der vorrangig verstärkt Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) synthetisiert werden, ist für ca. 5 % aller Hyperandrogenämien verantwortlich. In etwa 10 % der Fälle liegt Androgenisierungserscheinungen eine kombinierte adrenale und ovarielle Hyperandrogenämie zugrunde [4].
Diagnostik von Androgenisierungserscheinungen
Die Diagnostik umfasst die Anamnese (Frage nach Akne, Haarausfall und Hirsutismus), die körperliche bzw. gynäkologische Untersuchung und die Labordiagnostik [5]. Laborchemische Kriterien für das Vorliegen einer Hyperandrogenämie sind ein erhöhter LH-/FSH-Quotient sowie ein erhöhtes Testosteron, Dihydrotestosteron, Androstandiol-Glucuronid, Androstendion, DHEAS und/oder ein erhöhter FAI (Freier Androgen-Index). Auch ein erhöhter HOMA-IR > 2,5 als Hinweis auf eine Insulinresistenz ist typisch. Die Akne und Alopezie werden klinisch in 3 Schweregrade (leicht, mittelschwer, schwer) eingeteilt [6,7]. Für die klinische Klassifikation des Hirsutismus kommt der modifizierte Ferriman-Gallwey-Score (mFGS) zum Einsatz. Hier werden insgesamt 9 Körperregionen beurteilt und je nach Ausprägungsgrad des Hirsutismus 1– 4 Punkte vergeben. Die Summe der Punkte ergibt den mFGS. Von einem Hirsutismus wird ab einem mFGS >/= 6 gesprochen [8].
Behandlungsstrategien bei Androgenisierungserscheinungen
Die Behandlungsstrategien bei Androgenisierung umfassen eine lokale Behandlung, eine metabolische Behandlung und hormonelle Behandlungsmaßnahmen (Abb. 1). Zu den lokalen Behandlungsmaßnahmen zählen Akne-Therapeutika, Minoxidil-haltiges Haarwasser oder mechanische Haarentfernung. Metabolische Behandlungsoptionen sind Lebensstilmodifikation, Metformin und gastrointestinales Peptid (GIP)/Glucagon-like-peptide(GLP)-1-Rezeptoragonisten [9].
Das Herzstück der Behandlung von Androgenisierungserscheinungen stellt die hormonelle Behandlung dar. Hier werden in erster Linie orale Kontrazeptiva mit dem Zusatznutzen antiandrogene Wirkung verwendet. Die S3-Leitlinie „Hormonelle Empfängnisverhütung“ der AWMF (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften) empfiehlt bei Androgenisierungserscheinungen primär den Einsatz von kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK), die ein Gestagen mit antiandrogener Wirkung enthalten. Gestagene mit deutlicher androgener Restwirkung sollten vermieden werden [10]. Wirkprinzipien kombinierter hormoneller Kontrazeptiva bei Androgenisierungserscheinungen sind eine Verstärkung der SHBG-Synthese in der Leber durch Ethinylestradiol und damit eine Verringerung des Freien Androgen-Index. Zudem kommt es durch KOK zu einer Hemmung der Ovarfunktion mit konsekutiv verringerter Androgensynthese (Abb. 2).
Des Weiteren entfalten KOK eine antiandrogene Wirkung durch antagonistische Wirkung am Androgenrezeptor mit Hemmung der 5α-Reduktase [11]. Die Hemmung der ovariellen Funktion und die antagonistische Wirkung am Androgenrezeptor sind Gestagen-vermittelte Wirkungen. Wenngleich allein durch den Effekt des Ethinylestradiols eine antiandrogene Wirkung vermittelt wird, kann mithilfe eines KOK, das ein antiandrogenes Gestagen enthält, der antiandrogene Effekt noch potenziert werden. Es gibt 4 antiandrogen wirksame Gestagene, die bei Frauen mit Androgenisierungserscheinungen bevorzugt eingesetzt werden sollten: Dies sind Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat, Drospirenon und Dienogest [12].
Die relative antiandrogene Potenz der verschiedenen Gestagene wurde im Hershberger-Test ermittelt. Demnach hat Cyproteronacetat die höchste antiandrogene Potenz, gefolgt von Dienogest und Drospirenon. Chlormadinonacetat weist die geringste antiandrogene Wirksamkeit auf (Abb. 3) [13]. Wenngleich Cyproteronacetat die stärkste antiandrogene Wirksamkeit aller Gestagene aufweist, so hat es gleichzeitig zahlreiche negative Effekte, weshalb es nicht vorrangig zum Einsatz kommen sollte. Abgesehen davon ist das einzige verfügbare Kombinationspräparat mit Ethinylestradiol und Cyproteronacetat nicht zur Verhütung zugelassen, sondern hat eine Akne-Zulassung.
Cyproteronacetat weist in Kombination mit Ethinylestradiol eines der höchsten thromboembolischen Risiken aller Gestagene auf. Zudem besitzt es einen diabetogenen Effekt durch eine glukokortikoide Partialwirkung. Seit April 2020 gibt es einen Rote- Hand-Brief, der auf ein erhöhtes Meningeom-Risiko hinweist [14]. Daher hat sich mittlerweile Dienogest zum antiandrogenen Gestagen der Wahl im Zuge der Kontrazeption bei Androgenisierungserscheinungen entwickelt. KOK mit Ethinylestradiol und Dienogest weisen klinisch eine ähnlich hohe antiandrogene Potenz wie Cyproteronacetat auf. Sie sind zudem durch eine hohe Zyklusstabilität gekennzeichnet, da Dienogest die höchste Endometriumpotenz durch die höchste Spezifität für die Modulation des Progesteron-Rezeptors im Endometrium aufweist [15]. Das KOK mit 30 µg Ethinylestradiol und 2 mg Dienogest ist zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren Akne zugelassen. KOK mit Ethinylestradiol und Drospirenon haben den Nachteil eines höheren Thromboembolierisikos im Vergleich zur Kombination mit Dienogest. Für Chlormadinon existiert auch ein Rote-Hand-Brief hinsichtlich eines kumulativ erhöhten Meningeom-Risikos.
Die Tabelle gibt einen Überblick über die verfügbaren, zur Kontrazeption eingesetzten Hormonpräparate mit antiandrogener Wirksamkeit. An dieser Stelle sei erwähnt, dass es keine Studien gibt, die einen signifikanten antiandrogenen Effekt von KOK mit Dienogest und Drospirenon in Kombination mit den bioidentischen Estrogenen Estradiol, Estradiolvalerat und Estetrol nachweisen. Das ist aber Statistik – im Einzelfall können diese Präparate durchaus einen Versuch wert sein. Zu bedenken gilt bei Erstverordnung eines antiandrogenen KOK, dass ein Therapieeffekt bei Akne und Seborrhö erst nach 1–2 Monaten, bei Alopezie gar erst nach über 3 Monaten zu erwarten ist.
FAZIT
Es existieren zahlreiche KOK mit antiandrogener Wirksamkeit. Der antiandrogene Ethinylestradiol-Effekt lässt sich durch die Kombination mit einem der 4 antiandrogenen Gestagenen Cyproteronacetat, Dienogest, Drospirenon oder Chlormadinon noch potenzieren. Unter den antiandrogenen Gestagenen hat sich Dienogest aufgrund seines günstigen Nebenwirkungsprofils und seiner Endometriumpotenz zum Gestagen der Wahl entwickelt. Es existieren 2 Ethinylestradiol-Gestagen-Kombinationen mit Zulassung zur Akne-Behandlung. Bisher gibt es noch kein zugelassenes Präparat für die Behandlung des Hirsutismus. Dies wird sich allerdings im Laufe des Jahres 2026 ändern. Dann wird eine Zulassung zur Behandlung eines Hirsutismus für das KOK mit 20 µg Ethinylestradiol und 2 mg Dienogest in Retardform erwartet.
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