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Onkologie

Das kolorektale Karzinom

Moderne Konzepte für die Prävention, Diagnostik & Therapie

17.5.2022

Das Gesetz zur Qualitätssicherung durch klinische Krebsregister verpflichtet die Bundesländer, eine flächendeckende, klinische Krebsregistrierung zu implementieren. Der Beitrag beschreibt Vorgehen und Herausforderung am Beispiel der Umsetzung eines integrierten epidemiologisch-klinischen Krebsregisters im bevölkerungsreichsten Bundesland Nordrhein-Westfalen.

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist mit ca. 33.000 Neuerkrankungen bei Männern und 27.000 Neuerkrankungen bei Frauen die dritthäufigste Krebserkrankung in Deutschland.[1] Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Frauen bei 75 Jahren und bei Männern bei 72 Jahren. Die altersspezifischen Neuerkrankungsraten für Darmkrebs steigen für beide Geschlechter ab dem 50. Lebensjahr deutlich an, wobei die Rate für Männer etwa 50 % höher liegt (s. Abb. 1).

Screening als Präventionsmaßnahme

In den meisten Fällen entwickelt sich Darmkrebs über einen Zeitraum von ca. zehn Jahren über meist gut erkennbare Vorstufen (Adenom-Karzinom-Sequenz, s. Abb. 2), wobei es im Durchschnitt noch einmal ca. vier bis fünf Jahre dauert, bis der Darmkrebs klinisch auffällig wird. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate bei Darmkrebs ist stark stadienabhängig.[2] Im Vergleich zu bereits metastasiertem Darmkrebs (relative 5-Jahres-Überlebensrate von 14,9 %) haben vor allem frühzeitig erkannte Karzinome mit nur lokaler Ausbreitung eine sehr gute relative 5-Jahres-Überlebensrate von 89,5 %.[2] In den vergangenen Jahren wurden deshalb verschiedene Maßnahmen ergriffen, um das Darmkrebs-Screening in Deutschland weiter zu verbessern. Tests auf Blut im Stuhl werden dazu schon seit Jahrzehnten eingesetzt. Während bis vor einigen Jahren vor allem Guajak-basierte Stuhlbluttests zum Einsatz kamen („guajac fecal occult blood tests“, gFOBT), wurden diese mittlerweile in vielen Ländern, auch in Deutschland, durch die sensitiveren immunchemischen Tests („fecal immunochemical tests“, FIT) abgelöst. Der FIT besitzt bei vergleichbarer Spezifität gegenüber dem gFOBT eine höhere Sensitivität für Darmkrebs (79 % für FIT vs. < 50 % für gFOBT), erkennt mehr fortgeschrittene Adenome und ist durch die einmalige Probenentnahme einfacher in der Handhabung. Durch die Kombination all dieser Vorteile ist eine mindestens vergleichbare Reduktion der Darmkrebsmortalität des FIT im Vergleich zum gFOBT zu erwarten.[3] Die Darmspiegelung gilt als Goldstandard für die Entdeckung von Darmkrebs und seinen Vorstufen im gesamten Kolon und Rektum. Beobachtungsstudien zeigen übereinstimmend eine starke Risikoreduktion: In einer Metaanalyse war sowohl die Inzidenz als auch Mortalität bei Personen mit Screening-Koloskopie um ca. 70 % niedriger als bei Personen, die keine Screening-Koloskopie durchführten.[4] Ergebnisse aus randomisierten Studien werden in den kommenden Jahren erwartet: Derzeit sind vier kontrollierte, randomisierte Studien in Gang (NordICC, INFORM, SCREESCO, COLONPREV).[3] Daneben gibt es noch andere Früherkennungsuntersuchungen (bspw. Kapselendoskopie, Septin-9-Test, CT-/MRT-Kolonoskopie, Stuhl-DNA-Test), die allerdings von den Leitlinien nicht empfohlen werden. In Deutschland befinden wir uns derzeit im Übergang von einem opportunistischen hin zu einem organisierten Screening. Im neu aufgesetzten Programm haben Männer nun bereits ab 50 Jahren (Frauen ab 55) die Möglichkeit einer Koloskopie. Sowohl Männer als auch Frauen können zwischen 50 und 54 Jahren jährlich und ab 55 Jahren alle zwei Jahre einen FIT durchführen lassen. Seit Juli 2019 werden gesetzlich Versicherte alle fünf Jahre (mit 50, 55, 60, 65) zum Darmkrebs-Screening eingeladen. Laut G-BA wurden im Jahr 2018 in den medizinischen Laboratorien insgesamt ca. 2,85 Mio. FITs ausgewertet.[59 Zahlen des Nationalen Koloskopieregisters zeigen eine jährliche Inanspruchnahme der Screening-Koloskopie von lediglich ca. 2–2,5 %.[6] Somit geht man davon aus, dass innerhalb von zehn Jahren insgesamt ca. 20–25 % aller Anspruchsberechtigten zwischen 55 und 74 Jahren eine Screening-Koloskopie durchführen lassen. Dazukommen kurative Darmspiegelungen, die nicht als Vorsorge zählen, sodass deutschlandweit ca. 59 % der Personen im Alter von 55–79 Jahren eine Koloskopie durchführen ließen.[7]

Diagnose

Bei Verdacht auf ein kolorektales Karzinom ist die Koloskopie nach wie vor der Goldstandard. Sie hat die höchste Sensitivität für die Detektion einer Neoplasie und ermöglicht durch eine Biopsieentnahme die Diagnosesicherung. Die histologische Begutachtung jedes Polypen ist obligat, die Befundung sollte anhand der WHO-Klassifikation erfolgen (s. Tab. 1).[8] Bei unauffälliger Koloskopie ist eine erneute Kontrollkoloskopie nach zehn Jahren empfohlen. Anhand der Anzahl und der Größe der abgetragenen Polypen und ihrer Histologie ergeben sich weitere Empfehlungen zum Zeitpunkt der nächsten empfohlenen Koloskopie.[9] Nach histologischer Aufarbeitung soll auf eine chi­rurgische Nachresektion bei R0-Befund verzichtet werden, wenn eine Low-Risk-Situation vorliegt. Bei High-Risk-Situation oder inkompletter Resektion ist die onkologisch-chirurgische Resektion unabdingbar. Die Risikostratifizierung wird durch die Wahrscheinlichkeit der Lymphknotenmetastasierung bestimmt. Qualitative Kriterien beinhalten das Grading, die Submukosainvasion und die Veneninvasion. Obligate Diagnostik beim kolorektalen Karzinom beinhaltet die digital rektale Untersuchung, die komplette Koloskopie, die Bestimmung des Tumormarkes CEA, eine Abdomensonografie und Röntgen des Thorax. Beim Rektumkarzinom erfolgen zusätzlich eine starre Rektoskopie und rektale Endosonografie sowie eine Schnittbildgebung des Beckens (präferenziell MRT, alternativ CT) mit Angabe des Abstands des Tumors zur mesorektalen Faszie.

Molekulare Stratifizierung

Die molekulare DNA-Analyse von Tumorveränderungen bei Patienten stellt auch bei Patienten mit kolorektalem Karzinom ein wichtiges Instrument zur Vorhersage der individuellen Patientenergebnisse und zur Verbesserung der Therapiewahl dar. Aktuell wird die Testung auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) bei histologischen Sondertypen sowie bei schlecht differenzierten Adenokarzinomen (G3 und G4) für die Risikobestimmung empfohlen. Grund ist die signifikant bessere Prognose von MSI-h-Tumoren im nicht-metastasierten Stadium, sodass trotz schlechter Differenzierung die MSI-h-Tumoren als „low grade“ klassifiziert werden. Auf molekularer Ebene hat sich der Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP) als Analyse der Wahl etabliert. Bei Vorliegen eines MSI-h-Tumor sollte zusätzlich noch die BRAF-Mutation bestimmt werden, um den aggressiveren Subtyp eines BRAF-mutierten MSI-h-Tumors zu differenzieren.[10]

In einer auf dem ASCO 2019 vorgestellten Analyse wurde bei über 1.000 Patienten mit metastasiertem KRK der Mikrosatellitenstatus mittels Genotyping der Mikrosatelliten erhoben und die Quantifizierung der Tumormutationslast (TMB) mittels Next-Generation-Sequencing durchgeführt.[11] Patienten mit hoher TMB wiesen dabei ein längeres Gesamtüberleben (OS) auf als Patienten mit niedriger TMB (HR 0,73; 95 %-KI 0,57−0,95; p = 0,02). Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren wiesen gegenüber Patienten mit Wildtyp (WT)-Tumoren insgesamt ein verkürztes OS auf (HR 2,01; 95 %-KI 1,49−2,71; p 

Therapie

Die Therapie ist weitgehend vom Stadium der Erkrankung abhängig (s. Tab. 1, 2). Die UICC-Klassifikation wurde von der „Union Internationale Contre le Cancer“ eingeführt und dient als Grundlage für die Therapieplanung und Prognose. Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium I und IIa machen ca. 45 % aller Patienten aus und haben ein geringes Risiko für ein Rezidiv der Erkrankung, sodass diesen Patienten keine adjuvante Therapie empfohlen wird. Ca. 93 % bzw. 85 % der Patienten in Stadien I und IIa sind fünf Jahre nach Resektion am Leben.[15] Bereits im Stadium IIb treten bei ca. 30 % der Patienten Rezidive auf. Ob man den Patienten mit Stadien IIb und IIc adjuvante Chemotherapie empfiehlt, hängt von klinischen Faktoren ab.[8] Bei Nachweis der Mikrosatelliteninstabilität sollte eine adjuvante Chemotherapie nicht erfolgen. Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III machen ca. 30 % aus. Sie sollen eine adjuvante Chemotherapie erhalten. Bei Patienten bis 70 Jahre ist eine oxaliplatinhaltige Therapie für sechs Monate Standard. In einer nach Veröffentlichung der aktuellen Leitlinie publizierten Studie mit gepoolten Daten aus sechs randomisierten Studien wurde eine mögliche Verkürzung der adjuvanten oxaliplatinhaltigen Chemotherapie untersucht. In einer retrospektiven Subgruppenanalyse wies dabei eine Therapiedauer von drei im Vergleich zu sechs Monaten bei Patienten mit einer N1-Situation und T2/T3-Tumoren eine vergleichbare Effektivität auf – bei deutlich reduzierter Toxizität.[16] Daraus lässt sich die Empfehlung ableiten, dass die Therapiedauer bei Patienten mit Kolonkarzinom in den Stadien T1–3 N1 auf drei Monate einer oxaliplatinhaltigen Therapie reduziert werden soll. Im Hochrisikostadium T4/N2 sollte die adjuvante Therapie, wenn möglich, weiterhin über sechs Monate verabreicht werden. Primäres Ziel beim Rektumkarzinom ist die Reduktion der Lokalrezidivrate, die bereits wesentlich durch die chirurgische Technik der totalen mesorektalen Exzision (TME) verbessert wurde.[17] Während im Stadium I der Nutzen einer zusätzlichen Radiotherapie nicht erwiesen ist, kann durch eine neoadjuvante Therapie in den Stadien II und III im unteren und mittleren Rektumdrittel eine wesentliche Senkung der Lokalrezidivrate erreicht werden.18 Bei der Radiochemotherapie wird die Chemotherapie als Monotherapie mit 5-FU/Capecitabin verabreicht. Der Stellenwert der Protokolle (z. B. FOLFOX) ist noch nicht abschließend geklärt. Das therapeutische Vorgehen im metastasierten Stadium hängt wesentlich von dem Ausmaß der Metastasierung sowie dem Allgemeinzustand des Patienten ab (s. Abb. 3). Bei resektablen Metastasen soll primär eine Metastasenresektion vorgenommen werden.[8] Je nach Lage der Metastasen und dem Allgemeinzustand des Patienten, kann die Metastasenresektion entweder synchron mit der Resektion des Primärtumors oder zweizeitig erfolgen. Bei primär nicht-resektablen Metastasen besteht die Indikation zur systemischen Therapie. Bei Patienten, die sich nicht für eine intensive Chemotherapie eignen, z. B. aufgrund des Alters, wurde in randomisierten Studien eine gute Wirksamkeit für eine Kombination aus 5-FU und Bevacizumab erreicht. Alternativ kann eine Kombination aus 5-FU und Oxaliplatin oder Irinotecan in reduzierter Dosis eingesetzt werden. Bei „fitten“ Patienten, also in einem guten Allgemeinzustand, und primär nicht-resektablen Metastasen hängt das weitere Vorgehen u. a. von der Tumorlokalisation und Molekularbiologie ab. Daher sollte primär eine Bestimmung des RAS- und BRAF-Status erfolgen, im Verlauf der Erkrankung ist die Untersuchung des Mikrosatellitenstatus des Tumors sinnvoll. Außer der molekularen Charakteristik besitzt die Lage des Primärtumors („Sidedness“) einen hohen prognostischen und prädiktiven Wert. Rechtsseitige Tumoren sind seltener als linksseitige (30 % vs. 70 %). Der Anteil an weiblichen und älteren Patientinnen ist höher.[19] Rechtsseitige und linksseitige Tumoren haben einen unterschiedlichen embryonalen Ursprung und zeigen Unterschiede in ihren Mutationsprofilen (u. a. Häufigkeit der BRAF-Mutationen), den CpG-Insel Methylierungs-Phänotypen, der Mikrosatelliteninstabilität und den Gen-Expressionsprofilen.[20] Als Trennlinie wird in der Regel die splenische Flexur betrachtet.[21] Linksseitige Tumoren profitieren von einer Behandlung mit Anti-EGFR-Substanzen. In der Erstlinientherapie waren FOLFIRI- und FOLFOX-Protokolle in Kombination mit Anti-EGFR-Substanzen bei linksseitigen Tumoren bezüglich ORR, PFS und OS deutlich effektiver als die gleichen Kombinationen mit Bevacizumab oder ohne monoklonale Antikörper.[22] Die rechtsseitigen Tumoren haben eine schlechtere Prognose mit geringeren Ansprechen auf Standardtherapien und Anti-EGFR-Antikörper.[21] Im Unterschied zu EGFR-Antikörpern liegen bisher keine Hinweise für eine lokalisationsabhängige Wirksamkeit von dem Wirkstoff Bevacizumab vor. Auch bei primär nicht-resektabler Metastasierung sollte regelmäßig überprüft werden, ob eine sekundäre Metastasenresektion möglich ist, positive Beispiele für sekundäre Lebermetastasen sind publiziert.[23] In der palliativen Situation kann die Therapie bei Ansprechen einer Induktionstherapie pausiert oder in eine Erhaltungstherapie deeskaliert werden.[8] Das Gesamtüberleben ist jedoch nicht signifikant unterschiedlich. Die Auswahl weiterer Therapieregime hängt jeweils von den vorangegangenen Therapieprotokollen ab. Eine interessante Option bei vorbehandelten Patienten mit nachgewiesener MSI stellt der Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren dar. So wurde in einer Fallserie mit 74 vorbehandelten metastasierten Patienten mit MSI durch eine PD-1-Blockade mittels Nivolumab nach einem Follow-up von zwölf Monaten eine Ansprechrate von 31,1 % und eine Erkrankungskontrolle bei 69 % erreicht.[24] Auch wurde bei Nachweis einer HER2-Amplifikation (diese liegt bei etwa 2 % der Patienten vor) bei RAS-Wildtyp und multiplen Vortherapien inklusive EGFR-Antikörpern durch den Einsatz einer Kombination aus Trastuzumab und Lapatinib bei 30 % ein Ansprechen erreicht.[14] Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Adminis­tration) hat den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab bei allen Tumoren mit MSI-h-Status zugelassen. In Deutschland sind Checkpoint-Inhibitoren und HER2-Blocker für die KRK-Therapie nicht zugelassen, sodass Patienten nur innerhalb von Studien behandelt werden können oder vor der Gabe die Kostenübernahme bei der jeweiligen Krankenkasse eingeholt werden muss. Red.

[1] Krebs in Deutschland, 11. Ausgabe, Robert Koch-Institut (Hrsg), Berlin 2017
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[4] Brenner H et al., BMJ 2014; 348: g2467
[5] G-BA, Der iFOBT im Darmkrebs-Screening, Berlin 2019
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[8] S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom Kurzversion2.1– Januar 2019, AWMF-Registernummer: 021/007OL
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[23] Adam R et al., J Clin Oncol 2009; 27: 1829–1835
[24] Overman MJ et al., Lancet Oncol 2017; 18: 1182–1191
[25] RKI: Zentrum für Krebsregisterdaten, www.krebsdaten.de

Bildnachweis: PhonlamaiPhoto (iStockphoto)

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