Mit der zunehmenden Verbreitung des intestinalen Ultraschalls – auch durch die Weiterentwicklung der Ultraschallgeräte – steht neben der klassischen ­Endoskopie und der Magnetresonanztomografie (MRT) ein weiteres, stets verfügbares Tool zur Dia­gnostik und Therapieüberwachung bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) zur Verfügung. Neue Therapieprinzipien eröffnen Möglichkeiten, die Grenzen der erreichbaren Ziele bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn jenseits der symptomatischen und endoskopischen Remission hin zu einer tiefen ­Remission und zur Revision fibrotischer Veränderungen zu verschieben (s. a. Kasten).

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Interleukin-23-Inhibitoren

Im Jahr 2025 ist Guselkumab, der dritte Interleu­kin(IL)-23-Inhibitor, für Menschen mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zugelassen worden. Zudem wurden die Zulassungen für Mirikizumab sowie Risankizumab um die Indikationen Morbus Crohn bzw. Colitis ulcerosa erweitert (Tab.).

Guselkumab

Guselkumab ist ein vollhumaner Immunglobulin(Ig)-G4-Antikörper. Er bindet über seine Fc-Domäne an CD64, den Fc-Rezeptor auf verschiedenen Immunzellen, die IL-23 produzieren. Die klinische Bedeutung dieser Eigenschaft im Vergleich zu den anderen IL-23-Antikörpern ist unklar. Es liegt jedoch nahe, dass dies zu einer Anreicherung des Anti­körpers im entzündeten Gewebe führt [1]. Dementsprechend ist die notwendige Dosis deutlich geringer und für beide Indikationen (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) einheitlich. Ein weiterer Unterschied zu bisherigen IL-23-Inhibitoren besteht darin, dass es für beide Indikationen eine rein subkutane (s. c.) Induktionstherapie gibt. Einheitlich gilt: 200 mg i. v. oder 400 mg s. c. zu Woche 0, 4 und 8, gefolgt von 100 mg s. c. alle 8 Wochen oder bei ungenügendem Ansprechen 200 mg s. c. alle 4 Wochen.

Wie alle IL-23-Antikörper hat auch Guselkumab ein exzellentes Sicherheitsprofil. Hinsichtlich der Wirksamkeit der verschiedenen IL-23-Antikörper gab es in den Zulassungsstudien numerische Unterschiede, wobei die Studien hinsichtlich ihres Designs deutlich variieren. Die Raten klinischer Remission bei Morbus Crohn nach 12 Wochen Induktionstherapie liegen zwischen 37,7 % bei Mirikizumab und 56,1 % bei Guselkumab (s. c. Induktion), bei der Colitis ulcerosa zwischen 20,3 % mit Risankizumab und 26 % mit Guselkumab (s. c. Induktion). Nach etwa einem Jahr sind bei allen Substanzen 50 – 60 % der Menschen mit Morbus Crohn und 40 – 50 % der Menschen mit Colitis ulcerosa in klinischer Remission, haben also keine oder nur noch minimale Beschwerden durch ihre Grunderkrankung [2-7].

Mirikizumab

Die Dosis von Mirikizumab zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Morbus Crohn unterscheidet sich von der Dosis, die bei Colitis ulcerosa eingesetzt wird. In der Induktionsphase werden 900 mg i. v. zu Woche 0, 4 und 8 gegeben, dagegen 300 mg bei Colitis ulcerosa. Auch die Erhaltungs­dosis ist bei Morbus Crohn höher (300 mg s. c. alle

4 Wochen) als bei der Colitis ulcerosa (200 mg s. c. alle 4 Wochen). Die verlängerte Induktionstherapie, die bei Colitis ulcerosa über die üblichen 8 –12 Wochen hinaus möglich ist, ist bei Morbus Crohn nicht vorgesehen.

Risankizumab

In der Zulassungserweiterung für Risankizumab zur Behandlung bei Colitis ulcerosa wird ebenfalls eine andere Dosis empfohlen als bei Morbus Crohn. Nur ist hier die Dosis für Menschen mit Colitis ulcerosa höher. Es werden 1 200 mg zu den Wochen 0, 4 und 8 als Induktionstherapie eingesetzt, während es beim Morbus Crohn 600 mg alle 4 Wochen sind. In der Erhaltungstherapie werden dann je nach ­Ansprechen 180 oder 360 mg s. c. alle 8 Wochen ­gegeben, bei Morbus Crohn sind es einheitlich 360 mg alle 8 Wochen.

Therapieziele neu definiert

In der Vergangenheit war das Ziel der Therapie bei CED häufig die symptomatische Verbesserung, also die Reduzierung von Durchfall, Schmerzen und rektalen Blutabgängen. 2015 formulierte dann die Initiative „Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease“ (STRIDE) Behandlungsziele für die stufenweise Therapie bei CED [8]. Hier wurde erneut insbesondere die symptomatische Normalisierung als Behandlungsziel einer „Treat-to-Target“-Strategie formuliert. Dies beinhaltet die Normalisierung des Stuhlverhaltens und die Beseitigung von Schmerzen (bei Morbus Crohn) sowie die Abwesenheit von rektalen Blutabgängen (bei Colitis ulcerosa). Darüber hinaus gehören aber auch endoskopische Ziele dazu (Mayo-Score 0 –1 bei Colitis ulcerosa; Abwesenheit von Ulzerationen bei Morbus Crohn). Zudem soll das Erreichen der Therapieziele regelmäßig überprüft und bei Nichterreichen ggf. eine Therapieanpassung vorgenommen werden.

Der Fortschritt bei den therapeutischen und diagnostischen Optionen erhöht einerseits die Möglichkeiten der Behandlung, andererseits erzeugt er den ­Bedarf einer Aktualisierung der Ziele bei der zielgerichteten Therapie, die dann auch im Jahr 2021 von der STRIDE-Initiative veröffentlicht wurden (STRIDE-II-Kriterien) [9]. Ausgehend von einer aktiven CED wurden kurz-, mittel- und langfristige Ziele formuliert.

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Kurzfristige Therapieziele (nach 2–3 Monaten)

Als unmittelbares kurzfristiges Therapieziel sollte ein klinisches Ansprechen erreicht werden, definiert als:

• mindestens 50%ige Reduktion der „Patient-Reported Outcomes“ (PRO-2), also Reduktion von Stuhlfrequenz und Schmerzen bei Morbus Crohn bzw. rektalem Blutabgang bei Colitis ulcerosa,
• Rückgang des Biomarkers C-reaktives Protein (CRP) und
• Rückgang des Biomarkers fäkales Calprotectin (fCal).

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Mittelfristiges Therapieziel (nach 6 – 9 Monaten)

Mittelfristiges Ziel ist die klinische Remission: Morbus Crohn

• PRO-2: Bauchschmerz ≤ 1, Stuhlfrequenz ≤ 3 und
• Harvey-Bradshaw-Index < 5
• Colitis ulcerosa
• PRO-2: rektaler Blutabgang = 0, Stuhlfrequenz normal oder
• partialer MAYO-Score < 3, kein Subscore > 1
• Der CRP-Wert sollte normal sein und ein fCal < 250 µg/g im Stuhlgang gemessen werden.

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Langfristiges Ziel (nach 9 –12 Monaten)

Langfristiges Ziel sollte dann die endoskopische ­Heilung sein, definiert als ein endoskopischer Mayo-Score von 0 bei der Colitis ulcerosa bzw. die Abwesenheit von Ulzerationen bei Morbus Crohn sein.

Seit der Veröffentlichung der STRIDE-II-Kriterien tritt die histologische Heilung bei der Colitis ulcerosa bzw. die transmurale Heilung beim Morbus Crohn zunehmend als Ziel der Therapie bei CED in den Fokus [10,11]. In den vergangenen Jahren sind die Kriterien auch als Endpunkte klinischer Studien mit neuen Substanzen verwendet worden. Es geht jetzt mehr um „disease clearance“ als früher. Das bedeutet, eine dauerhafte tiefe Remission zu erreichen, bei der im Idealfall in allen klinischen, biochemischen, endoskopischen, mikroskopischen und bildgebenden Untersuchungen keine Krankheitsaktivität mehr nachweisbar ist. Abbildung 1 fasst die Therapieziele für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zusammen.

Für die Behandlungsentscheidung ist es wichtig zu wissen, wie wahrscheinlich es ist, die langfristigen Ziele zu erreichen. Die Daten hierzu sind unvollständig, da diese Endpunkte nicht in allen bisherigen Studien untersucht wurden.

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Mit welcher Wahrscheinlichkeit wird das langfristige Ziel erreicht?

In der VARSITY-Studie wurde das Outcome hinsichtlich der histologischen Remission bei Patientinnen und Patienten mit Colitis ulcerosa untersucht [14]. Sie erhielten entweder den Integrin-Antagonisten Vedolizumab oder den TNF(Tumornekrosefaktor)-α-Hemmer Adalimumab. Wenn der Robarts-Histopathology-Index (RHI) bei Biopsien verwendet wurde, wurde der harte Endpunkt endoskopische und histologische Heilung nach 52 Wochen bei 30,5 % der mit Vedolizumab behandelten bzw. 14,5 % der mit Adalimumab behandelten Patientinnen und Patienten erreicht; bei Verwendung des Geboes-Scores waren es 25,6 % bzw. 6,7 %.

In der Zulassungsstudie für Mirikizumab trat dieser Endpunkt bei 43 % der Teilnehmenden ein [10]. Bei anderen IL-23-Hemmern lag sie etwa mit ­Guselkumab (s. c. Induktion) bei 14 % nach 12 Wochen [15]. Für die i.v.-Induktion wurde nach 44 Wochen eine Rate für die histologisch-endoskopische Verbesserung (hier definiert als ein Geboes-Score von 3,1 und ein Mayo-endoskopischer Subscore [MES] von ≤ 1) von 44 % (100 mg alle 8 Wochen s. c.) bzw. 48 % (200 mg alle 4 Wochen s. c.) publiziert [5].

Für Risankizumab wurde die endoskopische und histologische Heilung bei 6,3 % nach 12 Wochen bzw. bei 12,9 % (180 mg s. c.) und 15,6 % (360 mg s. c.) nach 52 Wochen erreicht [3].

Für den Sphingosin-1-Phosphat(S1P)-Modulator Etrasimod wurden histologisch-endoskopische ­Remissionsraten von 25,4 % nach 52 Wochen berichtet, wobei hier ein MES von 0 oder 1 als endoskopische Heilung definiert wurde [10,16].

Wichtig ist anzumerken, dass Daten zur histologisch-endoskopischen Remission für den TNF-α-Hemmer Infliximab nicht zur Verfügung stehen, da diese ­Befunde zu Zeiten der Zulassungsstudien nicht erhoben wurden.

In einer kürzlich publizierten Netzwerkanalyse konnte für die Aufrechterhaltung einer histologischen Remission bei Upadacitinib, Guselkumab, Filgotinib (200 mg), Ozanimod, Etrasimod und Vedolizumab eine überlegene Wirkung gegenüber anderen Interventionen (Risankizumab, Ustekinumab und Adalimumab) festgestellt werden [17]. Eine Netzwerkanalyse zum kombinierten Endpunkt der histologischen und endoskopischen Verbesserung ließ sich aufgrund der geringen Zahl aussagekräftiger Studien nicht vornehmen [17].

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Transmurale Heilung als härtester Endpunkt

Betrachtet man die transmurale Heilung als härtesten Endpunkt einer Behandlung bei Morbus Crohn, ist die Datenlage noch schwächer als bei der Kombination aus histologischen und endoskopischen Befunden. Insgesamt ist die transmurale Heilung bei Morbus Crohn offenbar schwerer zu erreichen als die endoskopische Remission bei Colitis ulcerosa. In klinischen Studien wird dieser Endpunkt kaum untersucht. Aktuell gibt es nur eine Studie, die die transmurale Heilung als Endpunkt hat. In dieser Studie namens FUSION wird Guselkumab bzgl. der Rate transmuraler Heilungen nach 44 Wochen geprüft, die Daten werden im Laufe des Jahres 2027 erwartet.

In der Studie STRIDENT (Stricture Definition and Treatment) wurde die Therapie mit Adalimumab (plus oder ohne Azathioprin) auf entzündliche Steno­sen untersucht. Hier zeigte sich eine Rate trans­muraler Heilungen von 29 % nach Ultraschallkriterien und 22 % nach MRT-Kriterien. Es gab keine Unterschiede zwischen den Gruppen [18,19].

In einer Beobachtungsstudie bei Patientinnen und Patienten, die mit Anti-TNF-Wirkstoffen behandelt wurden, konnte nach 2 Jahren bei 31,2 % eine transmurale Heilung festgestellt werden, wobei hier sono­grafische Kriterien herangezogen wurden (Darmwanddicke ≤ 3 mm) [20]. Dies unterstreicht noch einmal, dass es oft lange dauert, das gewünschte Ziel zu erreichen.

So stieg die Rate der transmuralen Heilungen in der STARDUST-Studie, in der der Anti-IL-12/23-Antikörper Ustekinumab mit Adalimumab verglichen wurde, von 6,3 % in Woche 8 auf 24,1 % in Woche 48 an.

In einer Subanalyse der VERSITY-Studie ließ sich mit dem Integrin-Hemmer Vedolizumab eine „radiologische Heilung“, definiert als ein MaRIA-Score (Mag­netic Resonance Index of Activity) von < 7, bei 21,1 % nach 24 Wochen bzw. 38,1 % nach 52 Wochen erreichen [19]. In der Zukunft wird auf diese Langzeit-Endpunkte zunehmend Wert gelegt und sie werden entsprechend bei der Planung von Phase-III-Studien berücksichtigt.

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Darmsonografie zur therapeutischen Überwachung

Die Darmsonografie wird zur Beurteilung der transmuralen Heilung und der verschiedenen Endpunkte in der Behandlung bei CED immer wichtiger. Vorteile der Darmsonografie sind die leichte und schnelle Verfügbarkeit sowie die geringen Kosten und Risiken, die mit dieser Untersuchung verbunden sind. Nachteile sind die Untersucherabhängigkeit und die dadurch beeinflusste geringere Reproduzierbarkeit.

Zur Bewertung der entzündlichen Aktivität bei CED werden verschiedene Messparameter herangezogen. Zunächst die Darmwanddicke als Mittelwert aus 4 Messungen: 2 im Längsschnitt mit mindestens 1 cm Abstand und 2 im Querschnitt mit mindestens 90° Abstand. Gemessen wird von der Grenzlinie Lumen-Mukosa bis zur Grenzfläche zwischen Muscularis und Serosa.

Als zweites Kriterium gilt der Blutfluss im Farbdoppler: Hier werden 4 Stadien unterschieden: 0 = kein Blutfluss im Farbdoppler; 1 = kleines intramurales kreisförmiges Signal; 2 = längliches intramurales Signal; 3 = längliches Dopplersignal mit Übergreifen auf das Mesenterium.

Weiterhin können die Aufhebung der Darmwandschichtung, die entzündliche Beteiligung des ­mesenterialen Fettgewebes und der mesenterialen Lymphknoten, eine fehlende Darmperistaltik, eine veränderte Haustrierung sowie Stenosen und Fisteln – sichtbar als echofreier Trakt mit oder ohne echoreichen Inhalt – zur Beurteilung der Entzündung herangezogen werden [21].

Als einfachstes Bewertungssystem hat sich der modi­fizierte Limberg-Score bewährt: Er reicht von 0 bis 4; wobei 0 normale Wanddicke und kein Dopplersignal bedeutet; 1– 4 sind dann erhöhte Wanddicke und die 4 Stadien des Dopplersignals [22]. Die transmurale Heilung würde einem modifizierten Limberg-Score von 0 in allen Darmabschnitten entsprechen.

Für Colitis ulcerosa kann das Mailand(Milan)-Ultraschallkriterium zur Bestimmung der aktiven Erkrankung herangezogen werden. Hierbei wird die Darmwanddicke in mm berechnet (als 1,4 × Darmwanddicke + 2 × Darmwandblutfluss). 1 ist als vorhanden und 0 als fehlend definiert. Werte > 6,2 werden als aktive Erkrankung gewertet [23]. Die Ausdehnung der Erkrankung (E1, E2 bzw. E3 nach der Montreal-Klassifikation) sollte durch systematisches Scannen des Kolonverlaufs vom Rektum bis zum Caecum bestimmt werden. Abbildung 2a und b ­liefern Beispiele sonografischer Befunde bei CED.

Neue Therapieprinzipien

Die Tabelle listet die gegenwärtig (September 2026) verfügbaren Wirkstoffe zur Behandlung bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa auf. Neben den 6 bisher verfügbaren Therapieprinzipien wird mit Obefazimod voraussichtlich 2027 ein weiteres auf den Markt kommen. Obefazimod ist ein oraler Immunmodulator, ein sog. „small molecule“, der die entzündungshemmende microRNA124 induziert. Die Phase-III-Studie zur Behandlung bei Colitis ulcerosa ist abgeschlossen. Einer Pressemeldung des Herstellers zufolge (Juni 2026) lag die Wirksamkeitsrate (Rate klinischer Remissionen) nach 44 Wochen bei 50,8 % (25 mg) und 51,3 % (50 mg) und war damit mit beiden Dosierungen des Wirkstoffs signifikant besser als mit Placebo (10,4 %), das Delta zu Placebo lag bei 39,3 % bzw. 40,3 %; p < 0,0001 [24]. Daten zum histologischen-endoskopischen Ansprechen nach der Induktion wurden bereits im Jahr 2025 veröffentlicht. Hier lag das Delta zu Placebo bei vorbehandelten Personen bei 11 % und bei nicht vorbehandelten bei 25 %. Dies deckt sich mit den aus der Phase IIb erwarteten Ergebnissen [25].

Ein weiteres vielversprechendes Therapieprinzip sind auch TL1A-Inhibitoren. TL1A (TNF-Like Cytokine 1A) gehört zur TNF-Superfamilie und wirkt auf den ­Death-Domain-Rezeptor 3, ein zentrales Molekül bei Entzündung und Fibrose. Eine Blockade soll die Entzündung und Fibrosierung eindämmen. Fibrosierungen prägen die Spätfolgen bei CED.

Die erste Substanz ist Tulisokibart. In einer 12-wöchigen Studie erreichten 32 % der Teilnehmenden eine klinische Remission, signifikant mehr als mit Placebo (11 %; p = 0,02) [26]. Die Phase-III-Studie wurde im August 2026 abgeschlossen. Die Ergebnisse werden voraussichtlich zu Beginn des Jahres 2027 veröffentlicht.

Weitere Substanzen dieser Klasse sind Afimkibart, dessen Daten etwa zur gleichen Zeit erwartet werden, und Duvakitug.

Zudem werden in naher Zukunft Ergebnisse der ­Phase-III-Studie zur Kombination von Guselkumab und Golimumab erwartet. Sie können wegweisend für weitere Kombinationen sein, die Therapiefortschritte bei CED erwarten lassen.

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Das Medikamenten-Portfolio bei Colitis ulcerosa und Morbus Crohn wächst weiter. Im diagnostischen Bereich gewinnt die intestinale Ultraschalluntersuchung an Boden, weil sie kostengünstig und vielerorts verfügbar ist. Die Therapieziele werden zunehmend differenzierter definiert. Eine dauerhafte Remission umfasst dabei nicht mehr nur die Symptomfreiheit bzw. klinische Remission, es wird eine histologisch-endoskopische Heilung (Colitis ulcerosa) bzw. eine transmurale Heilung (Morbus Crohn) des Darmes angestrebt.