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Allgemeinmedizin

Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2

Neuer Ansatz für Entwicklung von Medikamenten

PD Dr. rer. nat. Timo D. Müller

27.7.2021

Das Hormon GIP spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme. Doch welche Mechanismen stecken dahinter...

Das glucoseabhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) stimuliert die Insulinproduktion und reguliert den Blutzucker. Es wird im Verdauungstrakt gebildet und wirkt auf zentrale Rezeptoren des zentralen ­Nervensystems bzw. im Gehirn. So aktiviert das ­Hormon u. a. die Lipoproteinlipase, stimuliert die Aufnahme von Fettsäuren sowie Glucose und fördert die Lipidsynthese in kultivierten Adipozyten. Zudem nimmt GIP Einfluss auf die Appetitregulation. Nicht bekannt war bisher, ob der Rezeptor des Hormons (GIPR) für die Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) und Adipositas zu stimulieren oder zu ­blockieren ist. Vor diesem Hintergrund untersuchten Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München, der ETH Zürich und des DZD die Rolle des im zentralen Nervensystem sitzenden Rezeptors (CNS GIPR) u. a. hinsichtlich der systemischen Regulierung des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme.

Reduktion des Körpergewichts und der Nahrungsaufnahme


Dafür nutzten sie Knockout(KO)-Mäuse, bei denen im Gehirn der murine (m) GIPR entfernt wurde, und Wildtyp-Mäuse. Verabreicht wurde den Mäusen entweder Acyl-GIP oder einen unimolekularen Glukagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1)/GIP-Co-Agonisten, denn eine gleichzeitige Wirkung an den Rezeptoren für GLP-1 und GIP gilt als vielversprechender Ansatz in der Behandlung von Übergewicht und T2DM. ­Duale GLP-1/GIP-Agonisten befinden sich bereits in klinischen Studien der Phase III.Es zeigte sich, dass die Gabe von GIP bei Wildtyp-Mäusen sowohl Körpergewicht als auch die Nahrungsaufnahme senkte. Bei den CNS-mGIPR-­­KO-Mäusen reduzierte sich nur das Körpergewicht (weniger stark), nicht aber die Nahrungsaufnahme. Bei der Verabreichung des Dual-Agonisten GLP-1/GIP konnte bei den Wildtyp-Mäusen eine höhere ­Gewichtsreduktion erzielt werden als unter der Monotherapie mit GLP-1. Die CNS-mGIPR-KO-Mäuse zeigten hingegen den gleichen Gewichtsverlust wie bei der alleinigen Gabe von GLP-1. Die Untersuchung der Hirnaktivität von Mäusen, bei denen durch Ernährung ein Diabtes ausgelöst ­wurde, ergab eine erhöhte neuronale Aktivität in Bereichen des Hypothalamus, die mit der Kontrolle des Appetits verbunden sind. Die zentrale Regulierung der ­Nahrungsaufnahme durch GIP scheint somit auch die Aktivierung wichtiger Neuronen im Hypotha­lamus einzuschließen.

Sowohl GIP als auch der Dual-Agonist GLP-1/ GIP benötigen den GIP-Rezeptor im Gehirn, um ­Körpergewicht und Nahrungsaufnahme zu ­reduzieren. Diese Erkenntnis könnte dazu beitragen, neuartige Wirkstofftargets zu entwickeln, die die Signalgebung und -wirkung von GIPR ­verbessern. Damit ließen sich eventuell die metabolischen Vorteile einer Therapie mit GIP sowie GLP-1/GIP weiter steigern.

DER AUTOR

DZD - DER AUTOR
PD Dr. rer. nat. Timo D. Müller
Kommissarischer Leiter des
Instituts für Diabetes und
Adipositas
Deutsches Forschungszentrum
für Umweltmedizin
Helmholtz Zentrum München
timo.mueller@
helmholtz-muenchen.de

[1] Zhang Q et al., Cell Metabolism 2021; https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.01.015

Bildnachweis: Lilkin (iStockfoto); privat

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