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Onkologie

Tumorkachexie

Gewichtsabnahme nicht rückgängig zu machen?

Dr. rer. nat. Christine Reinecke

Das Entzündungsprotein GDF-15 wirkt auf das Appetitzentrum im Gehirn. Die Blockade des Proteins und seines zentralen Rezeptors könnte bei der Kachexie und Tumorprogression eine Rolle spielen.

Eine Tumorkachexie liegt vor, wenn mehr als 5% ödemfreies Körpergewicht über sechs Monate verloren werden oder mehr als 2% des Körpergewichts bei einem Body-Mass-Index (BMI) von unter 20kg/m2. Bis zu einem Drittel der Todesfälle werden darauf zurückgeführt, wobei besonders der Rückgang der Muskelmasse prognostisch bedeutsam ist. Der Kachexie liegt eine chronische Entzündung zugrunde, eine Anorexie sowie der Abbau der Muskelproteine. In Interventionsstudien konnte eine Kachexie nicht durch Ernährung, Appetitstimulation oder rekombinantes Wachstumshormon umgekehrt werden.  
Der Wachstumsdifferenzierungsfaktor 15 (GDF-15) ist ein Entzündungsprotein, das unter anderem bei Krebs als Stresshormon fungiert. Da die Plasmaspiegel mit der Tumorprogression korrelieren, dienen sie als Tumorbiomarker. Durch Bindung an seinen Neurorezeptor GFRAL (glia cell-derived neurotrophic factor receptor alpha-like) ist GDF-15 ein aktiver Part der Tumorsignalgebung über das Proto-Onkogen RET (rearranged during transfection). Im Tiermodell führte die Überexpression von GDF-15 im Tumor zur Hemmung der Nahrungsaufnahme und dem Verlust von fettfreier Körpermasse und Fettmasse. Wie außerdem gezeigt wurde, unterdrückte rekombinanter GDF-15 die Nahrungsaufnahme, regulierte den Energieverbrauch und verstärkte den Gewichtsverlust. Der Grund: GDF-15 kontrolliert das Appetitzentrum in Hypothalamus und Hirnstamm. Es wurde eine Lipolyse im Fettgewebe induziert, die unabhängig von der Anorexie ist. Dadurch reduzierte sich die Fett- und Muskelmasse bei Mäusen mit Tumoren. In frühen Stadien scheint GDF-15 eine tumorlimitierende Wirkung auszuüben. Später in der Tumorgenese dient das Protein möglicherweise dazu, der immunologischen Überwachung zu entgehen.

GDF-15-Blockade und Chemotherapie

Im Mausmodell konnte eine Kachexie durch Hemmung des GDF-15/GFRAL-Wegs behandelt werden. Für die Kachexie beim Menschen muss das Zusammenspiel von Wirt und Tumorzelle stärker beachtet werden:


• Kachexie.

Bisher gibt es keine Therapie zur Verbesserung der Kachexie. Klinische Tests mit Anti-GDF-15/GFRAL- Behandlungen erscheinen vielversprechend, besonders bei Patienten mit erhöhten Spiegeln an GDF-15.  


•Tumorprogression
GDF-15 ist auch bei der Apoptose von Tumorzellen und bei der Metastasierung beteiligt. Das Protein kann auch die Mikroumgebung des Tumors und die angeborene Immunabwehr modulieren. Die Verteilung im Gewebe ist auf das Rhombencephalon begrenzt, sodass direkte Effekte auf den Tumor oder umgebende Immunzellen möglicherweise durch noch unentdeckte GFRAL-Signalwege vermittelt werden. Die Wirkung auf den Tumor ist deshalb schwer vorherzusagen. Ermutigende Studienergebnisse weisen jedoch darauf hin, dass die Anorexie durch die Blockade von GDF-15 rückgängig gemacht werden kann, was auch die Antwort auf Immuntherapien steigert. In Kombination mit einer Chemo- oder Immuntherapie könnte das Leben von Krebspatienten verbessert werden, so die Schlussfolgerung.

Ahmed DS etal., J Cancer 2021 Jan 1; 12(4): 1125‒1132, DOI 10.7150/jca.50376, eCollection2021

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