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Allgemeinmedizin

Tuberkulose

Resistenzen erkennen und Zeitgemäß behandeln

Dr. med. Korkut Avsar

29.7.2021

Die Tuberkulose (TB) gehört im 21. Jahrhundert immer noch zu den Infektionskrankheiten mit der höchsten Mortalität und die weltweiten Resistenzraten steigen seit Jahren an. Der Beitrag zeigt Empfehlungen für die Diagnostik und Therapie sowie aktuelle Perspektiven für neue Medikationen auf.

Nach dem letzten WHO-Report (Global Tuberculosis Report 2019/WHO) sind im Jahr 2018 ca. zehn Millionen Menschen weltweit neu an Tuberkulose

erkrankt, wobei in Deutschland die Fallzahlen trotz einer Zunahme in den vergangenen Jahren weiterhin relativ niedrig sind.[1,2] So wurden im Jahr 2018 in Deutschland durch das Robert Koch-Institut 5.429 Tuberkulosen registriert (Inzidenz von 6,5 pro 100.000 Einwohner). Damit ist die Zahl gegenüber dem Jahr 2016 (5.915 Tuberkulosen registriert, Inzidenz von 7,2 pro 100.000) rückläufig. Die Analyse der demografischen Daten zeigt, dass Männer häufiger an einer Tuberkulose erkranken als Frauen. Der Altersgipfel verschiebt sich, sodass die Vielzahl an Tuberkulosepatienten zwischen 15 und 30 Jahre alt ist. Dennoch trifft die Erkrankung auch ältere Menschen mit entsprechenden Komorbiditäten.

Wann an eine Tuberkulose denken?

In einer globalisierten Welt mit Migrationsströmen sind die Herkunfts- und Reiseanamnese eines Patienten von entscheidender Bedeutung für sein Risiko, mit TB infiziert zu sein. Zeigen sich in der Bildgebung der Lunge Infiltrationen im Bereich der Oberlappen, kavernöse Formationen bzw. Fleckschatten, sollte, insbesondere bei Patienten, die aus Hochprävalenzländern stammen, auch an eine Tuberkulose gedacht werden. Neben dem Herkunftsland ist aber auch die Fluchtanamnese ein entscheidender Risikofaktor, da nachweislich Übertragungen auf der teilweise monatelangen Flucht stattfinden.[3]

Kavernen sind keinesfalls pathognomonisch für eine Lungentuberkulose. Differenzialdiagnostisch müssen unter anderem einschmelzende Lungenkarzinome, abszedierende Pneumonien, infizierte Emphysembullae, Residualzustände nach Tuberkulose oder Pneumonien, Infarktkavernen, ein Morbus Wegener und – bei Unterlappenlokalisation – Aspirationspneumonien in Betracht gezogen werden. Umgekehrt muss eine Tuberkulose keinesfalls mit Einschmelzungsarealen einhergehen und kann auch mit einem dichten exsudativen Infiltrat zur Darstellung kommen, und damit radiologisch schwer von einer unspezifischen Pneumonie zu unterscheiden sein.

Neben der Hustensymptomatik sind Nachtschweiß, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust weitere Symptome, die häufig berichtet werden. Dyspnoe oder Hämoptysen sind in der Regel Zeichen weit fortgeschrittener Erkrankungen. Nicht selten sind Patienten trotz ansteckender Tuberkuloseerkrankungen asymptomatisch.

Tuberkuloseerreger werden typischerweise mit Aerosolen übertragen, die Patienten mit offener Lungentuberkulose beim Husten, Sprechen, Niesen oder Singen in die Umgebungsluft abgeben. Extrapulmonale Tuberkuloseformen sind in der Regel nicht ansteckend.

Das Risiko nach Kontakt an einer aktiven Tuberkulose zu erkranken, erhöht sich deutlich durch Komorbiditäten (etwa HIV-Erkrankung, Niereninsuffizienz, Alkoholismus, Diabetes mellitus) sowie durch die Einnahme von immunsupprimierenden Medikamenten, insbesondere bestimmten Biologika, z. B. den TNF-alpha-Antagonisten. Aber auch eine Steroiddauermedikation erhöht das Erkrankungsrisiko.

„Durch die Zulassung neuer Medikamente hat sich die Therapie der resistenten Tuberkulose deutlich verbessert.“

Kultureller Nachweis als Goldstandard

Bei radiologischem Verdacht auf Lungentuberkulose sollten zwei bis drei Atemwegsmaterialien (Sputum, Trachealabsaugung, bronchoalveoläre Lavage (BAL)) zur mikroskopischen, molekulargenetischen und kulturellen Diagnostik untersucht werden.

Der Goldstandard der Tuberkulosediagnostik ist nach wie vor der kulturelle Nachweis des Erregers. Dieser gelingt neben den oben genannten Materialien bei den Organtuberkulosen auch aus Biopsien oder OP-Präparaten (das Gewebe sollte in diesem Fall nicht in Formalin fixiert, sondern in Kochsalz zur mykobakteriellen Diagnostik versendet werden).

Daneben gibt es molekulargenetische Nachweisverfahren wie die Nukleinsäure-Amplifikationstechnik (NAT), die zwar sensitiver sind als die Mikroskopie, aber weniger empfindlich als die Kultur. Die Sensitivität der NAT erreicht bei mikroskopisch negativen Proben niemals Werte, die den Ausschluss einer TB sicher erlauben würden. Ebenso verhält es sich mit den Interferon-Gamma Release Assays (IGRA), die auch bei der aktiven Tuberkulose negativ ausfallen können.

Weder PCR (Polymerase-Chain-Reaktion) noch IGRA können somit als Rule-out-Diagnostik dienen. Der kulturelle Nachweis bringt neben der hohen Sensitivität den Vorteil mit sich, den Erreger im Verlauf bezüglich Resistenzen gegenüber Antituberkulotika testen zu können.

Resistente Tuberkulose erkennen

Die Resistenzlage für Tuberkulose liegt seit einigen Jahren in Deutschland stabil unter 15 % für jegliche Resistenz und bis zu 3 % für Multiresistenz.[2] Dabei ist Multiresistenz definiert als Resistenz gegen Rifampicin (RMP) und Isoniazid (INH). Weltweit allerdings steigen die Resistenzraten, insbesondere bei Betrachtung der absoluten Zahlen, an.

Für die Resistenztestung gilt die kulturelle Untersuchung als Goldstandard. Molekulargenetische Resistenztestungen liegen aber bereits für einige Medikamente vor und erlauben eine relativ sichere Erkennung resistenter Tuberkuloseformen mit einem deutlichen Zeitgewinn gegenüber den kulturellen Verfahren. Zum Beispiel können Resistenzen auf Isoniazid, Rifampicin oder Chinolon molekulargenetisch detektiert werden.

Daten aus Gesamtgenomsequenzierungen (WGS) zeigen die Vielzahl verschiedener Resistenzmutationen auf und könnten in Zukunft die Planung der Therapie verbessern.[4] In einer niederländischen Studie zeigt die WGS einen negativ prädiktiven Wert von nahezu 100 % für die Medikamente der Standardtherapie. Bei einem negativen Ergebnis kann der Stamm als sensibel eingestuft werden. Eine phänotypische Resistenztestung wird in dieser Arbeit nur für den Fall von Mutationsnachweisen nachgeschoben.[5] Diese Methoden werden sich vermutlich zunehmend durchsetzen und damit ein Problem der Tuberkulosebehandlung, die zeitlich verzögerte Kenntnis von Resistenzen, abmildern.

Therapie mittels Antituberkulotika

Eine Tuberkulosetherapie sollte eingeleitet werden bei passender Klinik, radiologischem Befund sowie positiver Mikroskopie, positiver PCR oder einer spezifischen Histologie. Die positive Kultur wird in der Regel nicht abgewartet. Die Therapieentscheidung kann ggf. auch durch die klinische Präsentation gestellt werden und muss in Situationen mit hochsuggestivem Befund auch ggf. probatorisch eingeleitet werden, wenn die Ergebnisse der Kultur noch nicht vorliegen. Die häufigste therapielimitierende Nebenwirkung ist die Hepatotoxizität. Sie zwingt in einer Vielzahl der Fälle zur Therapieumstellung.

Entsprechend den aktuellen Empfehlungen besteht die Standardtherapie der empfindlichen TB nach wie vor aus einer Kombination von vier Antituberkulotika (Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und Pyrazinamid), die für acht Wochen verabreicht werden (Initialphase) und einer sich anschließenden Erhaltungsphase von vier Monaten, in der eine 2-fach-Therapie bestehend aus Isoniazid und Rifampicin durchgeführt wird.[6] Trotz der langen Therapiedauer und bekannten Toxizitäten hat diese Therapie seit dem Jahr 2000 ca. 58 Millionen Menschen geheilt.[1]

Aufgrund von Unverträglichkeiten oder Wechselwirkungen muss die Therapie nicht selten modifiziert werden. Als häufigste Ausweichpräparate werden die Fluorchinolone der neuen Generation (Levofloxacin oder Moxifloxacin) verwendet. Der Einsatz, insbesondere der Fluorchinolonen, sollte aber nicht unreflektiert und als Monotherapie erfolgen, da bekanntermaßen eine rasche Resistenzentwicklung auftritt und relevante Nebenwirkungen zu erwarten sind (Rote-Hand-Brief).[7] In Situationen, in denen bei der Initialpräsentation neben einer CAP (community-aquired pneumonia) auch eine Tuberkulose in Betracht kommt, kann der Einsatz von Fluorchinolonen hilfreich sein.[8] In jedem Fall ist die niedrige Resistenzbarriere von M. tuberculosis gegenüber Chinolonen zu beachten, Monotherapien sind in jedem Falle zu vermeiden.

Behandlung resistenter Tuberkulose

Bei Nachweis einer resistenten Tuberkuloseform sollte schnellstmöglich Kontakt zu einem Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung dieser Tuberkuloseformen aufgenommen werden und die Initialtherapie unter Berücksichtigung von vorliegenden Resistenzergebnissen und klinischem Kontext abgesprochen werden.

Rifampicin ist ein bakterizides Antibiotikum aus der Gruppe der Rifamycine, das in Kombination mit anderen Medikamenten für die Behandlung der Tuberkulose eingesetzt wird. Es ist ein bekannter Induktor von CYP450-Isoenzymen. Des Weiteren induziert Rifampicin auch Arzneimitteltransporter wie P-Glykoprotein. Dadurch entstehen Interaktionen, meist Wirkungsabschwächungen, die dringend beachtet werden müssen. Dies betrifft insbesondere Immunsuppressiva, Gerinnungshemmer, Benzodiazepine und Antibiotika. Hier sind regelhafte Überprüfungen der Interaktionen obligat. Im Falle einer begleitenden Kortikosteroidtherapie ist zu berücksichtigen, dass durch Rifampicin der Serumspiegel der Glukokortikoide um ca. 50 % abgesenkt wird, und damit eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Ein therapeutisches Drug-Monitoring ist inzwischen für einige TB-Medikamente etabliert und nimmt insbesondere bei der Behandlung resistenter Formen auch einen zunehmenden Stellenwert ein.[9, 10]

Durch die Zulassung neuer Medikamente hat sich die Therapie der resistenten Tuberkulosen, die eine individualisierte Medikamentenauswahl benötigen, deutlich verbessert. Die WHO hat 2019 revidierte Empfehlungen veröffentlicht, die eine orale Behandlung ermöglichen.[11]

Durch die neuen Medikamente (Bedaquilin, Delamanid, Pretomanid) und einige, die sich in der Pipeline befinden, eröffnet sich möglicherweise wieder die Option einer Standardtherapie für alle Tuberkuloseformen (pan-Tuberkulose Regime).[12] Allerdings hat sich in den über 30 Jahren, in denen wir Erfahrungen mit der Standardtherapie sammeln konnten, gezeigt, wie gefährlich es ist, auf eine einzige Medikamentenkombination für sämtliche klinische Situationen zu vertrauen, sodass trotz erster Erfolge Vorsicht geboten ist.[13]

Der Autor

Dr. med. Korkut Avsar
Pneumologisch-Internistische
Gemeinschaftspraxis Elisenhof
80335 München

dravsar@pneumologie-elisenhof.de

[1] www.who.int/tb>/publications/global_report /en/ (Zuletzt aufgerufen: 17.03.20)
[2] www.rki.de/DE/Content/InfAZ/T/Tuberkulose/Archiv_Berichte_TB_in_Dtl_tab.html (Zuletzt abgerufen: 17.03.20)
[3] Walker TM et al., Lancet Infect Dis 2018; 18(4): 431–440
[4] Temesgen Z et al., Lancet Public Health 2019; 4(8): e374
[5] Jajou R et al., J Antimicrob Chemoth 2019; 74(9): 2605–2616
[6] Schaberg T et al., Pneumologie 2017; 71: 325–397
[7] Chen TC et al., Int J Inf Dis 2011; 15: 211–216
[8] Tseng YT et al., Crit care 2012; 16: R207
[9] Alffenaar J et al., Clin Infect Dis 2017; 64: 104–105
[10] Svensson EM et al., J Antimicrob Chemoth 2017; 72: 3398–3405
[11] www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/ (Zuletzt abgerufen: 17.03.20)
[12] Wallis RS et al., Lancet Respir Med 2018; 6: 239–240
[13] Conradie F et al., N Engl J Med 2020; 382: 893–902

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