Die Duchenne Muskeldystrophie (DMD) ist eine schwere, sich im Kleinkindalter manifestierende, progressive, X-chromosomal-rezessiv vererbte Krankheit der Skelett- und Herzmuskulatur, an der die meisten der betroffenen (1 : 5 000 – 6 000) männlichen Neugeborenen zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr sterben (> Seltene Erkrankungen). Eine Heilung gibt es bisher nicht, dafür um so mehr experimentelle und klinische Therapieansätze. Zugrunde liegen Mutationen im Gen für Dystrophin, die zu einem Drittel spontan vorkommen. Dystrophin ist für die strukturelle Stabilität der Muskelfasern wichtig.

Die Kreatinkinase ist oft vom ersten Lebensjahr an erhöht und kann zwischenzeitig bis 20 000 mU/ml steigen. Erste Symptome der proximal in den Beinen beginnenden Muskelschwäche manifestieren sich schon um das zweite Lebensjahr in Form einer unspezifischen Entwicklungsverzögerung. Im Kindergartenalter fällt dann eine Schwäche beim Rennen und Treppensteigen auf. Die Jungen watscheln breitbasig. Vom Boden stehen sie über den Vierfüßlerstand auf und klettern mit ihren Händen an sich selbst hoch (Gowers-Zeichen). Nach und nach wird die restliche Muskulatur erfasst. Mehr als 80 % der Kinder sind mit zehn Jahren auf den Rollstuhl angewiesen. Begleitprobleme sind eine respiratorische Beteiligung mit Atempumpenschwäche, Schwierigkeiten mit der Nahrungsaufnahme, Kontrakturen, Osteoporose, vor allem aber die Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie. Herzversagen ist die wichtigste Todesursache.

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Progress hemmen, Regeneration fördern

Eine multidisziplinäre Betreuung mit Physio- und Atemtherapie, Hilfsmitteln und psychosozialer Begleitung unterstützen die Patienten und ihre Familien. Sobald die Patienten ihre Gehfähigkeit verlieren, ist es wichtig, Herz und Lunge zu überwachen. Kardioprotektiv wirken in erster Linie ACE-Hemmer und Betablocker. Sie sollten möglichst schon im Vorfeld einer linksventrikulären Dysfunktion verordnet werden. Goldstandard bei den Medikamenten sind Glukokortikoide, die den Verlust der Gehfähigkeit um zwei bis drei Jahre hinauszögern können, aber mit erheblichen Nebenwirkungen wie Wachstumsverzögerungen, Gewichtszunahme, Verhaltensauffälligkeiten und Osteoporose vergesellschaftet sind. Der Therapiebeginn wird im Alter von vier bis fünf Jahren empfohlen, bevor sich der körperliche Zustand deutlich verschlechtert.

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Allerdings werden zusätzliche Strategien benötigt, um Muskelmasse und -funktion wiederherzustellen: Entzündungshemmung, Förderung von Muskelwachstum und Regeneration, Verringerung von Fibrose und Verbesserung der mitochondrialen Funktion. Die derzeit in Studien untersuchten Substanzen sind u. a. ein neuartiges Steroid – Vamorolone –, NF-κB- und Myostatin-Inhibitoren, ein Antikörper gegen CTGF (Connective Tissue Growth Factor), ein Histon-Deacetylase-Inhibitor und Kardiosphären-basierte Zellen. Leider ist nicht jede Therapie, die am Skelettmuskel hilft, auch am Herzen wirksam.

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Dystrophin-Gen zu groß

Einer Genersatztherapie – die sich bei einer monogenetischen Erkrankung wie DMD anbietet – steht vor allem die enorme Größe des Dystrophin-Gens entgegen. Abgespeckte Versionen des ursprünglichen Gens sind in klinischer Erprobung. Sie kodieren für Mikrodystrophine, werden mittels Genfähren zum Muskel gebracht und können ein funktionsfähiges Eiweiß exprimieren. Beim Exon Skipping stellen Antisense-Oligonukleotide (AON) den Lese­rahmen des Gens wieder her. In den USA sind Eteplirsen (Exon 51), Golodirsen und Viltolarsen (Exon 53) sowie Casimersen (Exon 45) dafür zugelassen. Damit können etwa 30 % der DMD-Patienten behandelt werden. Allerdings konnte bislang noch keine klare Besserung der motorischen Funktion nachgewiesen werden.

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Auch von Ataluren, das vorzeitige Stoppsignale bei der Transkription überliest (Read-Through-Therapie), oral verabreicht wird und in Deutschland für DMD-Patienten mit einer Nonsense-Stoppmutation ab zwei Jahren zugelassen ist, profitiert nur eine Subgruppe von 10–15 %.

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Kardiosphärische Zellen für schwer Erkrankte?

Bei bis dahin klinisch wenig erfolgreichen Versuchen mit zellbasierten Therapien machen Ergebnisse einer kontrollierten Phase-II-Studie mit kardiosphärischen Zellen (CAP-1002) Hoffnung. Den allogenen kardialen Vorläuferzellen werden immunmodulatorische, antiinflammatorische und antifibrotische Wirkungen zugeschrieben. In HOPE-2 erhielten sie 8 von 26 DMD-Patienten ab zehn Jahren mit bereits moderater Bewegungseinschränkung der Arme insgesamt viermal alle drei Monate intravenös. Verglichen mit der Placebogruppe stabilisierte sich die Armbeweglichkeit signifikant. Kernspinuntersuchungen belegten auch Verbesserungen am Herzen. Drei Patienten reagierten allergisch auf die Zelltherapie. Schwere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Angesichts der kleinen Patientenzahl dürfen die Ergebnisse aber nicht überbewertet werden.

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Ideal mit Blick auf eine Heilung der DMD wäre ein kompletter Ersatz des ursächlich mutierten Dystrophin-Gens – überall in der Muskulatur, und bevor ein Schaden aufgetreten ist. Da dies technisch bis dato nicht möglich ist, konzentriert sich die Forschung darauf, den Phänotyp der Erkrankung abzuschwächen, ein Fortschreiten zu verhindern und Reparaturprozesse zu fördern.