Hypophosphatasie (HPP), auch Mangel an alkalischer Phosphatase, Phosphoäthanolaminurie, oder Rathbun-Syndrom genannt, ist eine seltene und manchmal tödlich verlaufende Knochenstoffwechselerkrankung, die zu den Osteomalazien gezählt wird. Durch die Akkumulation von Pyridoxalphosphat kommt es zu einer Osteoblasten- und Chondrozyten-Dysfunktion mit Knochenmineralisierungsstörung sowie Rachitis und Osteomalazie.

Die Prävalenz schwerer Verlaufsformen liegt in Europa bei 1 : 30 000. Moderate Formen einer HPP sind ca. 50-mal häufiger. Die Inzidenz schwerer HPP ­wurde in Kanada auf 1 : 100 000 Geburten geschätzt. Daten aus den USA zeigen, dass HPP in der weißen Bevölkerung häufiger vorkommt als bei Menschen mit dunkler Hautfarbe. Betroffene Kinder haben meistens eine milde Manifestation.

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Die klinische Symptomatik ist sehr heterogen:

• tödlich verlaufende perinatale Variante mit ausgeprägter Skeletthypomineralisierung, Atemnot oder Krampfanfällen bis hin zu einer milderen, progressiven Osteomalazie im späteren Leben
• Verformungen der Knochen
• Knochenstrukturveränderungen
• Osteoporose mit Frakturen, speziell untypische Frakturen, Stressfrakturen, Bone Bruise, Ermüdungsfrakturen
• Zahnveränderungen und Zahnverlust
• Beeinträchtigung des kindlichen Wachstums
• Behinderung der alltäglichen Mobilität wie Gehen, Laufen, Stehen, Springen oder Treppensteigen
• Fibromyalgie-ähnliche Symptome sind vorhanden
• es besteht eine schwere Myopathie

Die Diagnosesicherung erfolgt durch eine molekularbiologische Diagnostik. Hier sind über 300 Mutationen im Gen, das für TNSALP kodiert (Genlocus p34–36), bisher identifiziert. Der genetische Erbgang ist autosomal rezessiv für die perinatalen und infantilen Formen, und entweder autosomal rezessiv oder autosomal dominant für die milderen Formen. Es gibt keine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Jedoch gibt es Mutationen, die eindeutig mit einer mehr oder wenig schweren klinischen Symptomatik einhergehen oder nicht pathogene Mutationen.

Im Labor erfolgt die Messung der Knochenumbau­marker (z. B. CTX, P1NP), Parameter des Calciumstoffwechsels und vor allem des Vitamin-B6-Spiegels (das eigentliche Pyridoxalphosphat), welches typi­scher­weise erhöht ist. Knöcherne Veränderungen werden konventionell radiografiert, die Knochendichte wird mittels DXA gemessen, 50 % der Patien­ten zeigen erniedrigte Werte.

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Therapeutisch sind standardmäßig symptomatische Maßnahmen mit medikamentöser Schmerztherapie (NSAR etc.) einzusetzen. Die meisten Osteoporosetherapeutika (Bisphosphonate u. Ä.) sind leider wirkungslos und obsolet. Eine konventionelle Vitamin- D-Substitution sollte immer erfolgen.

Seit einigen Jahren steht eine kausale Enzymersatztherapie mit dem Präparat Asfotase alfa zur Behandlung von Patienten zur Verfügung, die Knochen- oder Zahnveränderungen seit der Kindheit und eine molekularbiologische gesicherte Erkrankung aufweisen. Die Verbesserungen der klinischen Symptomatik sind in den meisten Fällen extrem beeindruckend. Es kommt zu einer anhaltenden Normalisierung der Vitamin-B6-Spiegel, Normalisierung der Knochenumbaumarker, Anstieg der Knochendichte und ­Reduktion der Frakturrate sowie Normalisierung der Lebensqualität. Die typische klinische Besserung  bei einer 65-jährigen Patientin mit HPP, während einer Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa, ist in der Grafik dargestellt. Unerwünschte Ereignisse sind im wesentlichen Hautveränderungen an den Injektionsstellen. Bei homozygoten Kindern kommt es zu einer Normalisierung der Mortalität, was bedeutet, dass betroffene Säuglinge überhaupt erst lebensfähig sind.